2011/09/11 信息來源： 化學與分子工程學院
作為哺乳動物體內酸性最強的器官，胃所含的強酸性胃液（pH值為1-3）是人和動物抵禦絕大多數微生物病菌的一道天然屏障。然而，腸道病原菌能夠在強酸性的胃液下存活，並進而造成腸道感染。北京大學化學院陳鵬課題組與生命學院昌增益課題組通過合作研究，系統地捕獲了一種酸性分子伴侶蛋白在酸脅迫下的「客戶蛋白」，並依此闡釋了大腸桿菌抵禦胃酸的機理。 這一結果於2011年9月4日以Article的形式，在自然雜誌子刊「Nature Chemical Biology」發表：Zhang M, et al 「A genetically incorporated crosslinker reveals chaperone cooperation in acid resistance」 doi:10.1038/nchembio.644 http://www.nature.com/nchembio/index.html。
大腸桿菌的變異菌株依舊嚴重地威脅著人類的健康，尤其是最近源於德國的致死性H104:04型大腸桿菌的爆發，在整個歐洲都造成了恐慌。對於包括大腸桿菌和志賀氏菌在內的腸道病原體微生物來說，順利地通過人體胃液是它們對腸道進行感染的先決條件。因此，深刻理解大腸桿菌的抗酸性機理將極大地加深我們對這類病原菌的認識，為今後發展新型抗生素奠定基礎。通過開發一種全新的蛋白質光交聯探針，他們成功地捕捉了大腸桿菌體內的一個關鍵酸性分子伴侶HdeA的作用底物。對其中的兩個本身也是分子伴侶的關鍵「客戶蛋白」DegP 和SurA的進一步研究，使他們發現了一種不依賴於ATP的「分子伴侶-保護分子伴侶」的獨特機制，並證明細菌利用這一作用來增加其逃逸胃酸防線的成功率。該文章所描述的一種不以ATP作為能量貨幣的分子伴侶間相互作用，以及細菌通過這一相互作用來抵抗胃酸的全新發現都在國際上屬首次報導，一經發表就引起了廣泛的關注。 Nature Asia-Pacific在2011年9月5日在其網站上作為亮點介紹了該工作，美國化學會的官方雜誌《化學與化工新聞》（Chemical & Engineering News）以News Coverage的形式於2011年9月7日報導了這一工作（相關內容見下）。
昌增益課題組在之前的工作中發現腸道細菌抗酸分子伴侶蛋白質HdeA發揮活性時，利用的是一種三維空間結構大部分喪失的獨特機制（Hong Weizhe et al.「Periplasmic Protein HdeA Exhibits Chaperone-like Activity Exclusively within Stomach pH Range by Transforming into Disordered Conformation」, J. Biol. Chem., 2005, 280:27029-27034）,而且該蛋白質伸展肽鏈的雙親（親水和親脂）結構特徵對該蛋白質賦予腸道細菌抗酸功能是必須的（Wu Ye et al., 「Conserved Amphiphilic Feature Is Essential for Periplasmic Chaperone HdeA to Support Acid Resistance in Enteric Bacteria」, Biochem. J., 2008, 412:389-397）。
陳鵬課題組在之前的工作中系統地闡述了利用非天然胺基酸進行蛋白質特異標記和研究蛋白質相互作用的手段（Hao Ziyang et al, Acc. Chem. Res. 「Introducing Bioorthogonal Functionalities into Proteins in Living Cells」, Acc. Chem. Res., 2011 DOI: 10.1021/ar200067r）。這次報導的光交聯探針能夠廣泛地用於捕捉活細胞體內的蛋白-蛋白相互作用。
該研究得到了科技部、國家自然科學基金委和北京大學985計劃的資助。
編輯：素馨