用動態粉末測試方法優化溼法造粒工藝

     溼法造粒是口服固體製劑生產經常採用的加工工藝，目標是將通常細而粘的活性成分和輔料加工成更均勻、自由流動的顆粒，方便下遊加工。 具有理想特性的顆粒可以有效改善加工性能，包括提高生產量，賦予片劑所需的關鍵屬性等。但是，這意味著溼法造粒製成的粒子通常只是半成品，而非最終產品，從而產生了一個問題，即：如何控制造粒工藝，獲得最終能生產出良好片劑的粒子？在第一種情況下，有必要確定潮溼顆粒可測定的參數，以便用來量化粒子屬性的差異。

     本文描述了全球粉末表徵技術領先企業富瑞曼科技和製藥加工解決方案主要供應商GEA Group（基伊埃集團）公司雙方進行的聯合實驗研究。本實驗採用了基伊埃的ConsiGma? 1連續高剪切溼法造粒及乾燥系統，用於造粒，並運用富瑞曼科技的FT4粉末流變儀?進行動態粉體測試。所獲得的結果顯示了如何根據動態測定潮溼顆粒的結果，來預測成品片劑的屬性。研究結果突出表明，動態粉體測試作為一種有價值的工具，可用於加速優化溼法造粒工藝、改善對加工的認識和控制，並對連續加工方法的開發提供支持。

溼法造粒的目的和挑戰

    溼法造粒通常用來改善壓片混合工藝的特性，使得粒子在壓片過程中擁有優化的加工屬性，賦予片劑所需的優點。目的是形成均勻的顆粒，提高壓片產量，並使片劑擁有所需的關鍵品質屬性，如重量、硬度以及崩解性能等。

    在溼法造粒時，配混料的活性成分、輔料組份和水混合在一起，形成均勻的顆粒。然後，這些均聚體或者粒子得到乾燥、研磨、潤滑等進一步加工，形成壓片機所需的理想餵入材料。這些餵入材料的特性可以通過調節各種加工參數，包括水的含量、粉末餵入速度、螺杆速度等有可能產生影響的造粒等環節來進行控制。通過調節一個或者更多的變量，調節粒子屬性，確保粒子在壓片機中處於理想的性能狀態。

    但是，要生產出具有規定屬性的粒子，需要認識這些關鍵的加工參數會對粒子產生何種影響，同時還必須認識粒子屬性和最終片劑之間的關係。通過以下實驗，可以看出動態粉末測試將如何幫助實現這些目標。

動態粉末測試概述

    動態粉末測試是對運動中的粉體而非靜態粉體進行測量， 並直接測定了松體的流動特性，這有助於在非常接近真實加工環境的狀態下對粉體進行表徵。可以測得經混合、處於低應力狀態、充氣甚至呈流體狀態下粉體樣本的動態特性，以精確模擬加工環境，獲得給定工藝條件下直接相關的數據。

    當刀片沿著規定路徑旋轉通過粉體樣本時，測量作用於刀片上的扭矩及力，以衡量動態粉末特性。當刀片向下穿過樣本時，測得基本流動能（BFE）。它反映了粉體穿過擠出機或餵料機時，在受力狀態下的流動特性。比能（SE）測量的則是刀片向上運動時粉體的特性，直接反映了低壓環境下，如粉體在重力狀態下自由流經模具時的行為特徵。

加工參數對溼法造粒粒子特性影響的研究

    富瑞曼科技和基伊埃集團進行了一項研究，用以確定溼法造粒粒子的動態流動特性是否與片劑的硬度的特性相關。通常情況下，片劑硬度對片劑質量起關鍵作用。試驗採用了基於ConsiGma 25連續高剪切粒子和乾燥原理的實驗室設備ConsiGma1。 這套系統包含具有專利的連續高剪切造粒及乾燥機，可以加工幾十克至五公斤、甚至更多的樣本。 在該系統上進行的研究有利於促進高效的產品和工藝開發，系統停留時間少於30秒。用ConsiGma1生產的潮溼、乾燥的粒子由FT4粉體流變儀進行了表徵。

    實驗項目的第一階段，對不同造粒條件，如不同含水率、粉體餵入速度和造粒機螺杆速度等狀態下的粒子屬性進行了評估測試，測試的是基於乙醯氨基酚（APAP）及磷酸氫鈣(磷酸二鈣)這兩種粉體配方的模型。系統地改變了加工參數，並測量了所得到的潮溼粒子的BFE。圖2顯示的是以不同螺杆速率生產出來的APAP配方粒子的BFE隨含水量變化的關係。

    收集到的APAP配方數據顯示，如果螺杆速度保持不變，則隨著含水量增加，BFE也升高。當含水率相同時，低螺杆速度同時會產生高BFE的粒子。兩種趨勢都會出現，因為高含水量、低螺杆速度，造成餵料多，可能生產出更大、密度更高、粘結性更強、對刀片運動阻力相對更高的粒子。數據同樣顯示，當含水率為11%、 螺杆速度為600rpm時，所生產的粒子的BFE與採用螺杆速度為450rpm、含水率為8%的粒子的BFE相當。這項發現非常重要，因為它表示，具有相似特性的粒子可以採用不同加工條件獲得。

    圖3顯示，含水量和螺杆速度分別保持15%和 600rpm不變，當乾燥粉末餵入造粒機的速度降低時，DCP配方製成的粒子的BFE顯著增加。

    其它數據表明，可以通過降低餵入速率，以更低的含水率得到相同BFE的粒子。如，含水15%、螺杆速度約為 18kg/小時的粒子的特性與含水25%、餵入速度為25kg/小時的粒子相近。結合APAP配混料的研究，結果顯示，可以通過加工條件的不同組合來得到具有相同特性的特定粉體。

    表1列出了，生產具有不同屬性的兩組粒子所採用的不同工藝參數。條件1和條件2獲得的潮溼顆粒的BFE值約為2200mJ，而條件3和條件4獲得的BFE值約為3200mJ。 在下列加工工藝，包括乾燥、研磨、潤滑等階段的每一步都測量了粒子的BFE，以改善加工性能。本研究中所採用的流動助劑是硬脂酸鎂。在所有這些階段，不同組的相對BFE值保持不變，第3、4組的BFE值一直高於1、2。

    圖4模擬了加工過程每一階段的粒子流動特性。條件3和4顯示，乾燥後的BFE值有所上升，因為，與條件1和2狀態下的粒子相比，條件3和4狀態下的粒子相對尺寸大、密度高、機械強度高。 研磨後，儘管粒子密度、形狀和韌度差異依然存在，但尺寸更為接近。這也使得BFE的觀察結果顯得有理可據。這些差別在潤滑後保持不變，狀態1、2和3、4之間的差別明顯。

    這些結果清楚表明，可以在各種不同的加工條件下，加工出用BFE衡量的、具有特定流動特性的粒子。這些測試顯示，BFE值可用於溼法造粒加工產品和工藝的開發， 但同時也會產生問題，即BFE值是否可以進一步用以預測壓片機內的粒子行為，以及，更重要的是，BFE是否可以與片劑關鍵品質屬性直接相關。

在粒子動態特性與片劑質量之間建立相關性

    採用相同的工藝參數，在壓片機中對四批潮溼粒子進行了乾燥、研磨、潤滑。然後測量了片劑的硬度。圖5 為片劑硬度與不同階段粒子流動性的關係。

    結果顯示，BFE和片劑的硬度與溼態和乾燥的粒子有關，而且與它們的變化極其有關。與潮溼粒子和潤滑粒子有關是比較容易理解的。儘管兩者的相關性不如它與乾燥、研磨過的粒子來得明顯。所觀察到的潤滑過的粒子之間差異性和相關性差應歸因於硬脂酸鎂的整體影響。

    這個數據綜合反映了粒子在不同加工階段的流動性（用BFE進行表徵）與最終粒子關鍵質量屬性（此處指硬度）之間存在的直接關係。這意味著，一旦特定的BFE與更理想的片劑硬度相關，就可用於推動對溼法造粒工藝進行的優化。結果表明，假如潮溼粒子能夠獲得目標BFE，最終以硬度衡量的片劑質量就可得到保障。這為提高產品和工藝開發效率，並且，不管是分批還是連續造粒工藝，都能獲得更好的工藝控制路徑，創造了機會。

面向未來

今天，採用傳統的批次加工方法依然佔支配地位，但業內很多人預期，未來大量的產品會採用連續加工。本文中，富瑞曼科技和基伊埃集團共同為將這一理想變成現實向前邁進了一大步。文章揭示了通過採用不同的工藝條件，有望獲得特定的片劑屬性，並且指出，動態粉末特性如流動性與最終產品的特性直接相關。

 

本文最初於2014年3月刊登於《醫藥製造》雜誌。

結束

 

圖

 

圖1：FT4粉末流變儀?的基本工作原理。測量刀片（或葉片）在穿過樣本時遭遇的阻力，量化所測量粒子或粉末松體的流動特性。

圖2：為APAP配方製備的粒子的BEF隨著含水量的增加以及螺杆速度的下降而增加。

圖3：為DCP配方製備的粒子的BFE隨著餵入速率的下降而顯著上升。

圖4：在造粒的不同階段BFE變化明顯，但不同組的粒子之間會存在明顯差異。

Figure 5: A strong correlation is found between the BFE of the granules and final tablet hardness

圖5：粒子BFE和最終片劑硬度之間存在很強的關聯度

Table 1: Four different processing conditions used to make two distinct groups of granules

表1：兩組明顯不同的粒子採用的4種不同加工條件