基底細胞癌分子生物學機制研究進展

2020-12-03 醫脈通

作者：楊仙鴻，姜禕群，孫建方，中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院病理科


基底細胞癌是最常見的皮膚惡性腫瘤，起源於 表皮及皮膚附屬器的基底細胞層。臨床上，基底細 胞癌多發生於曝光部位，頭頸部多見。絕大多數基 底細胞癌生長緩慢，並且極少轉移，但是當它發生局 部轉移時，周圍組織結構會被破壞。基底細胞癌的 常見危險因素包括日曬、人種、年齡、兒童期雀斑 史［1］。診斷通過臨床表現、皮膚鏡和組織病理活檢 確診並評估轉移和復發風險。目前標準的治療方法 是手術切除，完整的腫瘤切除加 4 ～5 mm 切緣能夠使患者5 年生存率達到 95%。此外，Moth 手術，電 乾燥法、刮除法、冷凍治療，外用咪喹莫特、外用氟尿 嘧啶、光動力、放療、局部注射以及生物療法等都可 用於基底細胞癌的治療［2］。近年來，越來越多的基 因及通路被證實與基底細胞癌的發病機制有關，本 人擬對目前基底細胞癌分子生物學研究狀況進行簡 要概述。


1 HH 通路及相關基因


HH 通路是參與器官生長、幹細胞維持、組織修復和再生的高度保守的信號通路，以 HH 信號配體 的細胞命名，哺乳動物的 HH 家族包括: sonic hedgehog ( SHH) ，Indian hedgehog ( IHH) 和 Desert hedgehog ( DHH) ，SHH 是研究最多的。在皮膚中，HH 信 號通路參與維持幹細胞群並調控毛囊和皮脂腺的發 育，SHH 過表達通過拮抗 p21 介導的細胞周期停滯 誘導表皮增生，調節毛乳頭的生長和成熟。DHH 過 度表達激活表皮幹細胞，使基底細胞增殖活性增加 和分化延遲。IHH 在皮脂腺細胞和皮脂腺來源腫 瘤中表達增加，也與 Merkel 細胞癌的發病機制 有關［3］。 無論是在痣樣基底細胞癌症候群( NBCCS) 中 還是散發性基底細胞癌中，HH 通路的異常激活在 腫瘤的起始、發展、復發中發揮關鍵作用。PTCH1 由兩個跨膜蛋白 PTCH1 和 smoothened( SMO) 組成， 在沒有 HH 配體結合時，PTCH1 抑制 SMO 活性，從 而阻礙下遊基因信號轉導。HH 配體與 PTCH1 結 合後，PTCH1 對 SMO 的抑制作用解除，HH 通道被 激活，SMO 移動到初級纖毛的尖端，通過相互作用 的蛋白質［包括融合抑制因子( SUFU) ］，最終使轉 錄因子膠質瘤相關癌基因( GLI) 1、GLI2 和 GLI3 釋 放，增強轉錄活性，促進細胞增殖和腫瘤生長［4］。 此外，還存在不依賴 HH 配體或 PTCH1/SMO 的非 經典 HH 途徑，直接激活轉錄因子 GLI。研究表 明［5］KＲAS、TGF-β、PI3K-AKT 和 PKC-α 可激活 GLI 活性，而 p53，PKA 和 PKC-δ 可抑制 GLI 活性。 散發的基底細胞癌中存在 PTCH1 基因的失活 點突變、雜合性複製丟失( LOH) 和複製中性 LOH ( 由於單親二體性) ，PTCH1 體細胞突變率在11% 和75%之間，大多數為整個 PTCH1 基因上的無義 突變和剪切點突變構成的非同義突變，沒有熱點區 域的證據。中波紫外線( UVB) 可通過誘導 DNA 損 傷使得 C →T 突變或串聯 CC →TT 突變，PTCH1 基 因的紫外線( UV) 特異性突變發生頻率在47. 7% 左右［6］。 SMO 可為原癌基因，SMO 下遊的點突變可激活 HH 通道致腫瘤發生。在10% ～20%的散發性 BCC 中發現 SMO 激活突變，主要表現為影響密碼子535 的錯義變化。8% 的 BCC 中存在 SUFU 突變，包括 錯義和無義突變，阻礙與GLI 的結合，從而導致通道 的異常激活。目前已發現 SUFU 的 E376K 突變與 基底細胞癌有關［7］。PTCH2 基因在部分基底細胞 癌中為抑癌基因，已證實 PTCH2 基因失活突變可導 致基底細胞癌的發生［8］。


2 TP53 基因


TP53 基因是一種抑癌基因，TP53 通過磷酸化 改變下遊靶基因的表達，調節細胞周期停滯和激活 細胞程序性死亡，維持基因組的完整性，在抑制腫瘤 的形成中起重要作用［9］。 TP53 基因失活突變，是腫瘤形成中的早期改 變，已在 50% 人類腫瘤中檢測到［10］。大多數在皮 膚腫瘤中 TP53 錯義突變位於 DNA 核心結構域密碼 子 102-292，包括密碼子 177、196、245、248、278 和 282，並翻譯功能改變的蛋白質。基底細胞癌中大部 分突變位點位於密碼子 177、196 和 245 上，密碼子 177 具有特異性，其他腫瘤中未報導過該突變。乳 腺癌和結腸癌中密碼子 196 和 245 突變較多，而密 碼子 245 突變在其他類型的癌症中也報導過，例如 肺癌、頭頸癌、卵巢癌、胃癌和食道癌，以及 L-Fraumeni 症候群［11］。 在已報導的基底細胞癌中，約 30% ～ 50%檢測 出 p53 突變，其中一半是 UV 特異性 C→T 或 CC→ TT 改變。紫外線照射是年輕的基底細胞癌患者的 主要誘因，可能與該人群 DNA 修復能力差，更容易 受到紫外線誘導的 DNA 損傷有關，而使用防曬劑的 基底細胞癌患者中 TP53 突變比未使用過防曬劑的 患者低［12］。


3 MYCN/FBXW7 基因


NMYC 是 MYC 家族的成員，編碼轉錄激活因 子，也是 HH 通道的潛在下遊效應分子，主要調節細 胞生長、增殖、分化和凋亡。在 30% 的基底細胞癌 中檢測出 MYCN 錯義突變，其中大部分突變位於編 碼 MYC 框1 結構域，其參與腫瘤抑制因子 FBXW7 的相互作用。FBXW7 是 SCFFbw7 泛素連接酶組 分，促進蛋白酶體依賴性MYC 降解。在基底細胞癌 中，已發現 NMYC 的 4 種最常見突變 T58A、P59L、 P60L 和 P63L，阻礙與 FBXW7 的結合，導致 NMYC 蛋白的蓄積［13-14］。


4 Hippo-YAP 信號通道


Hippo 通道調節細胞生長和腫瘤發生，轉錄共 激活因子 YAP / TAZ 是它的主要效應分子，其功能 改變促進上皮-間質轉化和惡性轉化 ［15］ 。激酶 MST1/2 和 LATS1/2 是哺乳動物 Hippo 信號通路傳 導的核心組分。MST1/2 磷酸化並激活 LATS1/2 激 酶，阻止 YAP1 及其家族成員 TA( 具有 PDZ 結合基 序的轉錄共激活因子) 易位到細胞核中。非受體酪 氨酸磷酸酶14( PTPN14) 通過直接作用或細胞質的 隔離來負調節 YAP 致癌功能［14］。PTPN14 在接觸抑制期間促進 YAP1 的細胞核-細胞質轉位，從而抑 制 YAP1 反式激活活性［16］。PTPN14 可以單獨或/ 和 Kibra 協同誘導 LATS1 活化並促進其細胞核-細 胞質轉運［17］。 Hippo 信號通道在調節皮膚生長和分化中起作 用，並且核 YAP1 水平升高導致基底細胞的大量擴 增，LATS1 和 PTPN14 功能異常可成為 Hippo-YAP 途徑激活的獨立機制。ＲNA 測序表明 Hippo-YAP 通道中 LATS1 和 PTPN14 基因突變在 BCC 中顯著 上調，LATS1 基因最常見的突變是 Ｒ995C，發生在激 酶結構域中［13， 18］ 。


5 TEＲT 基因


 TEＲT 基因位於染色體 5p15. 33 上，核心啟動 子區由 260 個鹼基對組成，具有調節基因轉錄的幾 個結合位點。TEＲT 基因編碼端粒酶的催化逆轉錄 酶亞基，突變時可導致端粒酶的表達增加，從而使得 腫瘤細胞連續分裂，逃避衰老或凋亡［19］。在非黑素 瘤皮膚腫瘤中，約 50% 的基底細胞癌( 78% 散發性 基底細胞癌和 68% 痣樣基底細胞癌症候群) ，存在 具有 C ＞ T 或 CC ＞ TT 變化的 UV 特徵性 TEＲT 啟 動子突變，表明端粒酶表達增加在基底細胞癌的發 病機制中起重要作用［20］。


6 其他基因


在黑素瘤的全基因組篩查中，首次發現 DPH3OXNAD1 的雙向啟動子區域( 稱為 DPH3 啟動子) 突變，這些啟動子突變在黑素瘤中發生比例為 10%，在基底細胞癌中約42%，在鱗狀細胞癌中約 39%。該突變具有 UV 特性，表現為 CC ＞ TT 串聯 突變，突變發生在Ets / TCF 轉錄因子的相鄰和內部 的位點，在 DPH3 轉錄起始位點的-8 和-9bp 處［21］。 此外， 在 PPP6C 和 STK19 中觀察到與基底細胞 癌發生相關的高頻率突變。PPP6C 通過控制細胞周 期蛋白 D1 和 ＲB1 來調節細胞周期進程，並參與 LATS1 活化， 在15%的基底細胞癌中檢測到突變，最 常見的是 Ｒ264C 突變，損害了編碼蛋白的磷酸酶活 性。STK19 基因編碼功能未知的激酶，可能參與轉錄 調節，並在10%的基底細胞癌中整個基因長度都可 能發生突變。最常見的變化是 D89N 突變［13］。 其他在基底細胞癌中檢測出突變的基因，包括 AＲID1A、CASP8、CSMD1、GＲIN2A、KＲAS、NOTCH1、 NOTCH2、NＲAS、PIK3CA、ＲB1、PＲEX2 和 ＲAC1，然 而目前它們與基底細胞癌的具體關係尚不明確［14］。


7 結論


Hedgehog 信號通道及其相關基因與散發性基底細胞癌和痣樣基底細胞癌症候群發病機制的關係 已被廣泛研究。最近的研究發現其他可能參與基底 細胞癌發病的通路及基因，Hippo-YAP 通路的兩個 關鍵組分 LATS1 和 PTPN14 基因失活突變參與基底 細胞癌的發生。3 種與黑素瘤發病相關的基因 MYCN、PPP6C 和 STK19 可能是基底細胞癌新的驅動基 因。TEＲT 和 DPH3-OXNAD1 基因的體細胞內啟動 子非編碼突變在所有類型的皮膚癌( 包括基底細胞 癌) 中都很常見。因此，進一步研究基底細胞癌的 分子生物學可以提高對人類惡性腫瘤中基因與環境 之間複雜相互作用的理解，以及開發新的有效治療 方法。


參考文獻略。


來源：楊仙鴻，姜禕群，孫建方等，基底細胞癌分子生物學機制研究進展[J],中國皮膚性病學雜誌，2020，34（8）。

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