如何改善性早熟患者身高?聯用生長激素身高獲益更大

2020-12-08 騰訊網

性早熟是指男童在 9 歲前，女童在 8 歲前出現第二性徵，如女孩乳房發育、男孩外生殖器增大等。按發病機理和臨床表現分為中樞性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟。其中，中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）則是由於下丘腦-垂體-性腺軸 (HPGA) 功能提前啟動 ，導致性腺發育並分泌性激素，使內、外生殖器發育和第二性徵呈現。據統計，CPP 發病率約為 1/5000～1/10000，其中女孩發病率約為男孩的 5～10倍[1]。CPP 患兒的疾病進程往往伴隨著骨骼成熟加快和骨齡超過實際年齡，導致骨骺的提前融合，雖然可能出現暫時比同齡人高的現象，但由於骨骺的提前融合，影響患兒的終身高，最終成年後的身材往往比正常人矮[3]。

據統計，性早熟的發病率逐年升高，現已成為當下最常見的兒童內分泌疾病之一。尤其今年新冠疫情之後，浙江兒童醫院發布的就診數據提示 CPP 就診患者數量明顯增加[2]，因此，CPP 引起了更多兒科醫生的關注。

圖 1. 新冠疫情之後兒童就診狀況變化示意圖[2]

01

CPP 的治療

如何有效抑制 CPP 疾病進程，延緩骨骼過快成熟，改善患者最終成人身高以及避免產生心理行為問題是臨床醫生一直重點關注的話題。其中，促性腺激素釋放激素類似物 (GnRHa) 是治療 CPP 的常用藥物，它可以抑制 HPGA 功能，抑制性激素分泌 ，延緩性發育進程，延緩骨齡進展。使用 GnRHa 雖然能抑制性發育進程，但關於使用 GnRHa 治療改善 CPP 終身高及身高獲益的報導評價不 [1]。

02

單用 GnRHa 治療身高獲益與年齡有關

研究表明 GnRHa 治療 CPP 患者的身高獲益與年齡有關。2007 年，Lazar L 等人比較了不同年齡確診的 115 名女孩（6 歲以前確診的 22 人；6～8 歲的 38 人；8～9 歲的 55 人）GnRHa 治療的終身高，結果表明 6 歲以後被診斷為性早熟的女孩表現出較早的骨骺融合，治療後身高增加較少，終身高受損[4]。

近些年，國內外共識或指南也相繼提出 GnRHa 治療身高獲益與年齡相關[1、5、6]：GnRHa 對

圖 2. 國內外指南共識[1,5,6]

所以，對於年齡較大的 CPP 患者，單用 GnRHa 治療患者往往不能達到理想的終身高[1、4、5、6]。

03

聯合 GH 治療身高獲益更大

為了改善 CPP 患者的終身高，國外早在 90 年代中期就開始使用 GnRHa 聯合生長激素治療，並取得了良好的療效[7]。目前也有多項研究證實了 GnRHa 聯合 GH 身高獲益更大，且有良好的安全性[8]。

一項 meta 分析共納入 6 項隨機對照研究（n = 162）和 6 項臨床對照研究（n = 247），結果表明相較於 GnRHa 治療，GnRHa 聯合 rhGH 治療 ICCP 患者可獲得更高的終身高（FH），更高的終身高-靶身高差值（FH-TH），且身高獲益（Height gain）更大[8]。

圖 3. 聯合 GH 治療和 GnRHa 單獨治療在 ICPP 女孩中的主要結果

2007 年中華醫學會兒科學會分會內分泌遺傳代謝學組發布的《中樞性 (真性) 性早熟診治指南》建議對於預測成年期身高不能達到其靶身高時可使用生長激素治療[9]。2015 年《中樞性性早熟診斷與治療共識》建議對預測成人身高嚴重受損者可考慮應 rhGH[1]。所以對於預測終身高達不到靶身高[9]或預測終身高嚴重受損[1]（如小於 p3）的患者，建議加用生長激素以達到理想的終身高。

另外，對於單獨使用 GnRHa 過程中的生長速率下降，甚至出現明顯生長減速的患者[1]，臨床研究結果表明，在生長速率小於每月 0.5 cm 時加用 GH 治療，可以顯著加快 GnRHa 治療中生長過慢患者的生長速率，促進身高年齡對骨齡的追趕以改善預測成年身高[10、13]。

04

CPP 治療全面進入長效時代

由於 CPP 患者特殊的成長特點及心理狀態，聚乙二醇長效生長激素可能是 GH 治療的更優選擇。CPP 患者骨齡通常超過實際 齡 1 歲或 1 歲以上[1]，相較於短效生長激素，長效生長激素的起效時間更短，促生長作用更優，長期來看更能保證患者的治療效果。而且 CPP 患者的青春發育伴隨著自我意識的形成，通常會出現逆反心理，一日一次的生長激素注射很難保證治療的依從性，而依從性會直接影響生長激素的療效。

今年，GnRHa 類藥物注射用醋酸亮丙瑞林微球 3 個月劑型經中國國家藥品監督管理局正式批准用於 CPP 的治療[12]。長效 GnRHa 與長效生長激素聯用治療使兒童生長發育全面進入長效時代。

參考文獻

1. 中華醫學會 兒科學分會內分泌 遺傳代謝學組《中華 兒科雜誌》編輯委員會，中樞性性早熟診斷與治療共識 ( 2015)

2. Changes in Children’s Healthcare Visits During Coronavirus Disease-2019 Pandemic in Hangzhou, China

3. 孫愛彬、朱鴻祥，兒童中樞性性早熟治療研究進展，《上海醫藥》2011 年 32 卷 12 期

4. Lazar L, Padoa A, Phillip M. Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3483-3489. Epub 2007 Jun 19

5. Consensus Statement on the Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children,PEdiatrics ,2009

6. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium，Horm Res Paediatr，2019

7. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I,et al. J Clin Endocrinol Metab,1996, 81(3):948–951

8. 聯合治療和 GnRHa 單獨治療在 CCTs 的 ICPP 女孩中的主要結果 6) 39:1167–1178

9. 中樞性 (真性 ) 性早熟診治指南，2007

10. 戈那瑞林聯合重組人生長激素治療特發性中樞性性早熟女童的中期隨訪研究，《河南醫學研究》2020 年

11. Xiaoping Luo，et al. Long-acting PEGylated recombinant human growth hormone (Jintrolong) for children with growth hormone deficiency: phase II and phase III multicenter, randomized

studies. European Journal of Endocrinology, 2017.

12.http://app1.nmpa.gov.cn/data_nmpa/face3/base.jsp?tableId = 36&tableName = TABLE36&title =%BD%F8%BF%DA%D2%A9%C6%B7&bcId = 152904858822343032639340277073 （藥監局國藥準字 J20150099）

13、馬華梅等，促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯用治療真性性早熟女孩的療效評價，中華內泌代謝雜誌 2006 年 6 月第 22 卷第 3 期。

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