超級新藥？美科學家研發抗新冠噴霧劑 實驗中抗病毒效力強到「爆表」

當全世界都在等待疫苗來控制COVID-19的大流行時，加州大學舊金山分校的科學家們已經設計出了一種新的方法來阻止導致這種疾病的SARS-CoV-2病毒的傳播。

在加州大學舊金山分校研究生Michael Schoof的帶領下，一個研究小組設計了一種完全合成的、可生產的分子，它可以限制關鍵的SARS-CoV-2機制，這種機制使病毒感染我們的細胞。

據一篇新論文報導，使用活病毒進行的實驗表明，這種分子是迄今為止發現的最有效的SARS-CoV-2抗病毒藥物之一。該論文現可在預印本伺服器bioRxiv上獲得。

在一種被研究人員稱為「AeroNabs」的氣霧劑中，這些分子可以通過鼻腔噴霧劑或吸入器自行給藥。

每天使用一次，AeroNabs可以提供強大、可靠的抗SARS-CoV-2保護，直到疫苗出現。

該研究團隊正在與商業夥伴積極討論，以加強AeroNabs的生產和臨床測試。

如果這些測試成功，科學家們的目標是讓AeroNabs作為預防和治療COVID-19的一種廉價的非處方藥物廣泛使用。

「我們認為AeroNabs是一種分子形式的個人防護裝備，可以作為一種重要的權宜之計，它比可穿戴式的個人防護裝備有效得多，直到新冠疫苗提供更持久的解決方案。」AeroNabs的共同發明人、加州大學舊金山分校生物化學和生物物理學教授、霍華德·休斯醫學研究所研究員彼得·沃爾特(Peter Walter)說。

Walter還說，對於那些無法獲得或對SARS-CoV-2疫苗沒有反應的人來說，AeroNabs可能是對抗COVID-19的一道更持久的防線。

「我們集合了一個令人難以置信的團隊，有才華的生物化學家、細胞生物學家、病毒學家和結構生物學家，讓這個項目在短短幾個月內從開始到結束，」Schoof說，他是沃爾特實驗室的成員，也是AeroNabs的共同發明人。

儘管完全是在實驗室中設計的，但AeroNabs的靈感來自於納米抗體，納米體是一種天然存在於大羊駝、駱駝和相關動物體內的類抗體免疫蛋白。

自20世紀80年代末在比利時的一個實驗室發現納米抗體以來，納米抗體的獨特特性引起了全世界科學家的興趣。

「儘管他們功能很像人類的免疫系統中的抗體，納米抗體會在對抗SARS-CoV-2的有效療法上提供一些獨特的優勢，」醫學博士、藥物化學助理教授Aashish Manglik解釋說，他經常在研究通過細胞膜發送和接收信號的蛋白質的結構和功能時使用納米抗體作為工具。

例如，納米抗體比人類抗體小一個數量級，這使得它們更容易在實驗室中操作和修改。它們的小體積和相對簡單的結構也使得它們比其他哺乳動物的抗體穩定得多。

此外，與人類抗體不同的是，納米體可以很容易且廉價地大規模生產:科學家將包含分子藍圖的基因植入大腸桿菌或酵母中，然後將這些微生物轉化為高產量的納米抗體工廠。

幾十年來，同樣的方法被安全地用於大量生產胰島素。

但正如Manglik指出的，「納米抗體只是我們的起點。雖然它們本身很吸引人，但我們認為可以通過蛋白質工程對它們進行改進。這最終導致了AeroNabs的發展。」

SARS-CoV-2依賴其所謂的S蛋白來感染細胞。

這些S蛋白在病毒表面突起，在電子顯微鏡下觀察時呈現出冠狀外觀——因此包括SARS-CoV-2在內的病毒家族被命名為「冠狀病毒」。

然而，S蛋白不僅僅是一種裝飾——它們是讓病毒進入我們細胞的關鍵。

與可伸縮工具一樣，S蛋白可以從關閉的非活動狀態切換到開放的活動狀態。

當病毒顆粒的大約25個S蛋白中的任何一個被激活時，這個S蛋白的3個「受體結合區域」(RBDs)就會暴露出來，並準備與ACE2(一種在人類肺和氣道細胞中發現的受體)結合。

通過ACE2受體和S蛋白RBD之間的鎖鍵作用，病毒進入細胞，然後將新宿主轉化為新冠病毒製造者。

研究人員相信，如果他們能找到阻礙S蛋白- ACE2相互作用的納米抗體，他們就能阻止病毒感染細胞。

為了找到有效的候選材料，科學家們分析了Manglik實驗室中最近開發的超過20億的合成納米抗體庫。

在連續幾輪的測試中，科學家們實施了越來越嚴格的標準來淘汰弱的或無效的候選者，最終他們得到了21個納米抗體，這些納米抗體可以阻止一種改性的S蛋白與ACE2相互作用。

進一步的實驗，包括使用低溫電子顯微鏡來觀察納米粒子與S蛋白的界面，表明最有效的納米粒子通過強烈地將自己直接附著在S蛋白的RBDs上阻斷了S蛋白與ace2的相互作用。

這些納米體的功能有點像一個護套，它覆蓋了RBD「密鑰」，並防止它被插入到ACE2「鎖」中。

有了這些發現，研究人員仍然需要證明這些納米抗體可以阻止真正的病毒感染細胞。

巴黎巴斯德研究所Marco Vignuzzi博士實驗室的病毒學家Veronica Rezelj博士測試了三種最有希望對抗活SARS-CoV-2的納米抗體，發現這些納米抗體非常有效，即使在極低的劑量下也能預防感染。

然而，這些納米體中最有效的不僅是RBDs上的護套，而且還像一個分子捕鼠器，可以壓制處於關閉、不活躍狀態的S蛋白，這增加了一層額外的保護，防止S蛋白與ACE2的相互作用導致感染。

然後，科學家們通過多種方式將這種具有雙重作用的納米體改造成一種更有效的抗病毒藥物。

在一組實驗中，他們突變了與S蛋白接觸的納米抗體的每一種胺基酸，以發現兩種特定的變化，使效能提高了500倍。

在另一組實驗中，他們設計了一個分子鏈，可以將三個納米抗體連接在一起。

如上所述，每個S蛋白都有三個RBDs，其中任何一個RBDs都可以附著在ACE2上，讓病毒進入細胞。

由研究人員設計的三聯納米體可以確保，如果一個納米體附著在RBD上，另外兩個也會附著在其餘的RBD上。

他們發現，這種三重納米體的效力是單納米體的20萬倍。

Walter說，當他們利用這兩種改變的結果，將三種強大的突變納米體連接在一起時，結果「超出了圖表」。

「它非常有效，超出了我們衡量其效力的能力。」

這種超超結構的三部分納米體構成了AeroNabs的基礎。

在最後一組實驗中，研究人員對由三部分組成的納米體進行了一系列的壓力測試，將它們置於高溫下，將它們變成耐儲存的粉末，並製造氣溶膠。

每一個過程對大多數蛋白質都是極具破壞力的，但科學家證實，由於納米抗體固有的穩定性，氣霧劑的抗病毒效力沒有下降，這表明AeroNabs是一種有效的SARS-CoV-2抗病毒藥物，可以通過耐貯存性吸入器或鼻噴劑實際使用。

「並非只有我們認為AeroNabs是一項了不起的技術，」Manglik說。

「我們的團隊正在與對製造和銷售AeroNabs感興趣的潛在商業夥伴進行討論，我們希望很快開始人體試驗。」

「如果AeroNabs證明像我們預期的那樣有效，它們可能會幫助重塑全球大流行的進程。」

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

原文來源：

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200811234951.htm