新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的肺炎（COVID-19）疫情已被世界衛生組織列為國際關注的突發公共衛生事件，並於3月11日將其程度定義為「大流行」。但目前為止，仍沒有研製出特效疫苗和抗病毒藥物。尋找治療新冠肺炎的高效、低毒藥物，仍是目前我國乃至世界範圍科研人員的當務之急。
13日，華東理工大學藥學院/上海市新藥設計重點實驗室李洪林團隊和武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可團隊合作，在生物預印本（bioRxiv）網站上發表論文，報告一類抗新冠病毒肺炎候選藥物和老藥品種。
此項研究中，研究團隊發現並驗證了宿主細胞的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑，能夠通過抑制病毒複製和調節免疫兩種途徑，發揮廣譜抗病毒藥效，發現老藥來氟米特（Leflunomide）和特立氟胺（Teriflunomide）可滿足目前新冠病毒肺炎臨床急需。同時，新設計的候選藥物S312和S416也有望開發成為抗RNA病毒的特效新藥，為將來冠狀病毒及其他急性RNA病毒的感染性疾病防控戰做好了候選藥物儲備。
解放日報·上觀新聞記者了解到，抗病毒藥物可分為兩大類：直接作用於病毒自身的抗病毒藥物（DAA）和靶向宿主因子的抗病毒藥物（HTA）。由於DAA藥物具有病毒特異性，已有的DAA藥物對新發病毒的治療效果受限或完全無效，而重新研發的新DAA藥物也「遠水解不了近渴」。相比較而言，靶向宿主因子的HTA藥物在控制新病毒疫情上具有明顯優勢。
病毒是寄生生物，必須依賴宿主複製，HTA藥物不僅可有效抑制病毒核酸的快速複製，還能對抗病毒耐藥突變，做到「以不變應萬變」。因此，具有廣譜抗病毒藥效的HTA藥物的研發，一直是抗感染新藥研發領域追求的目標。但由於此類藥物的靶向為宿主，同時也是雙刃劍，需更多考慮安全性問題及較差的體外—體內藥效轉化問題，故此類藥物的研發往往事倍功半。
此次，李洪林團隊和徐可團隊經過多年的深度合作，短期內快速發現有效的臨床治療藥物及中長期研發特效的候選新藥作為新藥儲備考慮，在靶向宿主的廣譜抗病毒候選藥物研究方面取得重要進展。李洪林團隊前期發展了多種藥物設計方法，針對嘧啶合成的關鍵酶DHODH，設計了兩個新型強效候選藥物S312和S416，並聯合徐可團隊研究並驗證這兩個候選藥物與已有DHODH抑制劑——來氟米特和特立氟胺的抗病毒藥效。結果顯示，該系列抑制劑對多種RNA病毒都具有廣譜抗病毒活性，且S312和S416體外抗病毒效果均優於特立氟胺。
研究過程中，正值新冠肺炎疫情暴發，基於前期的研究結果和作用機制分析，合作團隊迅速響應開展了針對抗新冠病毒的活性測試。結果表明，S416細胞試驗的抗病毒作用比瑞德西韋強45倍；比氯喹的活性強60餘倍，是目前已報導的體外抑制活性最強的抗SARS-CoV-2候選化合物。
同靶點的現有老藥來氟米特的活性代謝產物特立氟胺，在細胞水平抗SARS-CoV-2的EC50藥效優於法匹拉韋2倍以上，若通過首日負荷給藥，以10毫克/天的低劑量來氟米特便可維持較高的血藥治療濃度，提示老藥來氟米特或特裡氟胺可能具有較好的抗新冠病毒臨床應用潛力。
據悉，該候選藥物前期已經完成初步毒理和藥代試驗，具有良好的成藥性，獲得國家「十三五」新藥創製重大專項支持，作為新型抗流感候選藥物正在開展臨床前研究。因流感和冠狀病毒等RNA病毒的感染後期會誘發機體的過度免疫反應，體現為細胞因子風暴。靶向宿主的抗病毒藥物可通過阻斷核酸合成的一些關鍵酶，同時兼顧調節自身免疫的效果，達到抗病毒抗炎雙效作用。
鑑於老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用於類風溼性關節炎、狼瘡性腎炎、多發硬化症等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機制及藥效明確。作為臨床急用，合作團隊已建議武漢大學附屬人民醫院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重症病人中臨床試驗研究，並已在中國臨床試驗中心完成註冊申請（臨床註冊號：ChiCTR2000030058）。該研究受到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金項目及國家「重大新藥創製」科技重大專項的資助。