多名專業人士向《知識分子》指出，從目前報導中披露的實驗數據結果看，「極其不專業」，甚至有常識性錯誤，進入《診療方案》需更多臨床數據的結果支持。
（Image by amrothman from Pixabay）
撰文 | 湯佩蘭
編輯 | 陳曉雪
2月4日，據《長江日報》報導，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟團隊公布治療新型冠狀病毒感染的肺炎最新研究成果。李蘭娟表示，根據初步測試，阿比朵爾和達蘆那韋的體外細胞實驗結果顯示，能有效抑制冠狀病毒。她同時建議將上述兩種藥物列入國家衛健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》（下稱《診療方案》）[1]。
多名專業人士向《知識分子》指出，從目前報導中披露的實驗數據結果看，「極其不專業」，甚至有常識性錯誤，進入《診療方案》需更多臨床數據的結果支持。
如何解讀體外細胞實驗數據？
一月底，上海藥物所、武漢病毒所聯合發現中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒，其後引發雙黃連一時脫銷的新聞至今還未退熱。而近期受到廣為關注的抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir），其臨床試驗於2月6日剛剛啟動，其效果尚無人體試驗證據。
根據《長江日報》的報導，李蘭娟在2月4日表示，根據初步測試，體外細胞實驗中顯示，阿比朵爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，並且顯著抑制病毒對細胞的病變效應；達蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制病毒複製，與未用藥物處理組比較，抑制效率達280倍。
那麼，這兩種藥有什麼來歷？該實驗結果又說明什麼？
阿比朵爾又名阿比多爾（arbidol），是由前蘇聯藥物化學研究中心研製的非核苷類抗病毒藥物，1993年在俄羅斯首次上市。主要用於抗流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染，具有廣譜抗病毒活性。2019年11月國家衛健委發布的《流行性感冒診療方案（2019年版）》中，阿比多爾入選用於成人甲、乙型流感的治療[2]。
達蘆那韋是選擇性HIV-1蛋白酶抑制劑，可以選擇性抑制受感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多聚酶的裂解，從而阻斷成熟病毒顆粒的形成，用於治療愛滋病（HIV）[3]。
對於李蘭娟團隊公布的這兩種藥物體外細胞實驗的濃度，多位學者向《知識分子》給出了解讀。
一位生命科學領域教授程陽（化名）表示，「體外實驗抑制病毒毒性，按照幾十上百微摩爾的數量級換算到人體用藥相差至少一個數量級。」「有製藥行業人士換算過，大概是這兩個藥物推薦劑量的10~30倍，意味著根本沒法在人體用。」
而對於達蘆那韋的體外細胞實驗結果，從事愛滋病疫苗與治療研究、美國NIH研究學者王宇歌告訴《知識分子》，「在實驗中，如果達蘆那韋達到300微摩爾的話，那麼實驗細胞一半都會死掉，說明高濃度對細胞毒性非常大。」他表示，在藥理實驗中藥物濃度的細胞系檢測的常見增長曲線從5納摩爾(nmol)~50微摩爾(μmol)，300微摩爾是一個極高的濃度。（註：nmol=10-9mol，μmol=10-6mol）
王宇歌介紹，另一個可作參考的數值是瑞德西韋的體外細胞系實驗數據。2月4日，《細胞研究》（Cell Research）發布了七種藥物體外細胞系實驗的文章，提到其中包括瑞德西韋，其抑制新型冠狀病毒的半數有效濃度為 0.77微摩爾[4]。半數有效濃度（EC50）是藥物安全性指標，指引起50%個體有效的藥物濃度，EC50越低，說明藥物的活性越高。
王宇歌還指出，上述新聞中對於藥效的表述方式並不科學，「不應該給出倍數下降關係，（而）應該給出量效關係」，比如抑制了百分之幾十的病毒。上述生命科學領域教授也表示，「60倍和280倍數字聽起來很大，但實際上毫無意義，因為不知道本體的病毒數量是多強」。
阿比朵爾此前已投入使用，臨床試驗正在路上
這並不是阿比朵爾首次出現在新冠病毒治療的選擇中。
在1月22日由華中科技大學附屬同濟醫院專家組制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎針療快速指南（第一版）》中提到，「若有地方性流行病學史或其他感染相關的危險因素（包括旅行史或接觸動物流感病毒）時，經驗療法應包括神經氨酸酶抑制劑（奧司他韋）或者膜融合抑制劑（阿比朵爾）」。武漢協和醫院急診科主任張勁農編寫的《武漢協和醫院上呼吸道感染及病毒肺炎初步診療方案（草案）》中，也提到阿比朵爾，並說明稱「阿比朵爾在體外有抗SARS冠狀病毒的作用，推測有效，已經有少數2019-nCoV感染患者使用後感覺有效（證據級別不高）」[5]。
「目前公共衛生比較緊急的狀態下，屬於超藥品說明書用藥（off-label drug use），這本身是醫生的權限，我認為這是合理的。」 程陽表示，儘管與此前雙黃連事件同為體外試驗，但兩者還是有區別的。「阿比朵爾、克力芝、達蘆那韋這幾個藥物都有人體抗RNA病毒使用的經驗，對藥物的副作用也比較有把握，同時也有一些科學證據對新冠病毒可能有用，所以醫生自主裁量使用是合理的。」
根據《長江日報》報導，李蘭娟院士團隊成員、浙江援鄂重症救治組領隊、浙大一院副院長陳作兵介紹，現在這兩種藥物已經在浙江省新型冠狀病毒感染的肺炎患者中使用，下一步計劃用這兩種藥物替代其他效果欠佳的藥物。
此前，浙江大學醫學院附屬第一醫院感染病科主任、傳染病診治國家重點實驗室副主任、浙江省診治新型冠狀病毒感染的肺炎專家組成員盛吉芳在接受本地媒體《都市快報》採訪時介紹，治療採用三聯用藥，洛匹那韋、託那韋和阿比朵爾。「到目前為止，因為我們的病人病程時間還不長，現在病毒還是能檢測到，因為體溫還是高，有待更長時間的觀測。」[3]浙大醫學院附屬第一醫院是浙江省衛健委公布的新冠病毒感染的肺炎診治唯一省級定點醫院[6]。
有行業人士質疑，既然這兩種藥物已經在臨床當中使用，直接說清楚在浙江省的應用效果比體外試驗數據更令人信服。
此前浙江大學教授王立銘撰文指出，關於藥物研發包括臨床前研究-人體臨床試驗-正式推廣應用三個無法替代的環節，臨床前研究-人體臨床實驗環節99%的候選藥物會被淘汰，歷史數據表明進入臨床試驗的藥物，不到10%能夠獲批上市[7]。
王宇歌說，要論證藥物有效性，細胞系實驗是需要的，即便是發現藥物可能有一定效果後，反過來做細胞系實驗也屬於常見流程。類似達蘆那韋這樣的「老藥新用」優勢在於上市多年安全性好、上市的擴大用藥指徵做臨床實驗審批比新藥研發更加容易、體外細胞實驗中證明愛滋病藥物對冠狀病毒有效。
截至發稿據中國臨床試驗註冊中心官網顯示，自2月4日起阿比朵爾用於新冠病毒的臨床研究有四項[8]；達蘆那韋治療新冠病毒肺炎研究一項，註冊時間為2月3日[9]。
專家表示目前證據不宜進入《診療方案》
在衛健委最新發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中，依然強調目前沒有確認有效的抗病毒治療方法。
在程陽看來，「更嚴重的問題在於李蘭娟建議這兩種藥物快速進入診療方案，讓中國更多的醫護人員使用它，這需要給出更嚴格的數據，比如在早期人體實驗過程中效果怎麼樣？相比沒用藥的情況？副作用如何？這些信息才能判斷能不能進方案。而不是（體外細胞實驗）60倍、280倍就說要進方案，這是沒有任何道理的。」
當前已經進入診療方案的藥物的臨床證據表現如何？據《長江日報》報導，李蘭娟稱抗愛滋病藥物克力芝對治療新型冠狀病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。 克力芝，即洛匹那韋/利託那韋，在最新發布的第五版新冠肺炎診療方案中，首次提出要注意洛匹那韋/利託那韋相關腹瀉、噁心、嘔吐、肝功能損害等不良反應，同時要注意和其他藥物的相互作用。關於抗病毒治療提到目前沒有確認有效的抗病毒治療方法，可試用洛匹那韋/利託那韋，或可加用利巴韋林。
北京朝陽醫院副院長、呼吸危重症專家童朝暉曾評價克力芝的臨床表現，「克力芝會使一些患者病情加重，有些患者本來不發燒，用完以後發燒。此外還注意到克力芝對肝臟、心臟影響較大。」
北京協和醫院感染內科主任李太生1月23日接受《知識分子》採訪時表示，「儘管這一藥物被加入了診療指南推薦，但具體使用時間和治療效果還需要經臨床進一步證實。」[10]
童朝暉曾還曾撰文介紹，抗病毒藥物利巴韋林進入診療方案，跟該藥物在中東呼吸症候群（MERS）和SARS中的臨床應用和研究有關，但其在新冠肺炎中作用尚不明確[11]。
在2月4日國家衛健委召開的新聞發布會上，國家衛健委醫政醫館局副局長焦雅輝表示，一些說有效的藥物是在實驗室裡用體外細胞做出來的結果，這個結果離臨床還有很長一段時間要走，還要經過動物實驗，經過人體的臨床研究[12]。科技部生物中心副主任孫燕榮表示，在已經上市的和正在開展臨床試驗的這些藥物中進行系統化的、大規模的篩選，藥物篩選後有待臨床進一步驗證，必須在確保安全性的前提下確定藥物對新冠肺炎的有效性[13]。
參考資料
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/tK_S7plFzFtHs3SJAgREug
[2] http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/201911/a577415af4e5449cb30ecc6511e369c7/files/75a810713dc14dcd9e6db8b654bdef79.pdf
[3] 王彩娟，林材.抗愛滋病藥達蘆那韋-Darunavir[J].世界臨床藥物,2008,29(3):191-192
[4] https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
[5] https://mp.weixin.qq.com/s/d7btF9g1wMhNgFnHy5vY1Q
[6] https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
[7] http://py.hangzhou.com.cn/yqpy/content/content_7667500.htm
[8] http://www.chictr.org.cn/searchproj.
[9] http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=48992
[10] https://mp.weixin.qq.com/s/abF8aKMAoj-8aQuopqX8fg
[11] https://mp.weixin.qq.com/s/d1DHvvN9tEzW4jR4rnlKMg
[12] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_5775424
[13] http://app.cctv.com/special/cportal/detail/arti/index.html?id=ArtieYqd3dzH3pOJqShtSCVv200204&fromapp=cctvnews&version=803&allow_comment=1