V辣有貨 | 肺癌腦轉移的免疫治療進展

作者：星空下的小V

本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。

中樞神經系統是肺癌常見的轉移部位，10%的患者在初次就診時就會出現；據文獻統計，肺和支氣管癌腦轉移率在男性為28%，女性為26%；表皮生長因子受體（EGFR）突變的患者的發生概率更高，約為44%(腦轉移和腦膜轉移)。

非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者預後極差，在不給予治療的情況下，平均中位生存時間少於7周。小細胞肺癌（SCLC）雖然僅佔肺癌的15%，但病理特徵顯示惡性度高，更易發生早期轉移，約有80%的SCLC在發展過程中會出現腦轉移，經過治療的SCLC的中位生存時間，也僅有5個月。

在免疫治療出現之前，腦轉移的治療手段主要為放療（全腦放療&立體定向放療）、手術、化療及靶向治療。隨著診療技術的發展，腦轉移患者的OS不斷延長，但患者的治療需求仍未滿足。

隨著免疫檢查點抑制劑（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的發展，為肺癌，特別是NSCLC的治療開啟了一條新的途徑。

腦轉移，可以看作是肺癌的後院深宮，面對重幔厚闈，我們來看看免疫治療是如何拔簪挑燈，拈花祭雪，動心忍性，入主後宮的。

首先，我們先來看看中樞神經系統(CNS)的免疫微環境是一種怎樣的存在。

如圖1所示，腫瘤細胞先是從原發灶進入血液循環，之後因血流剪切力的降低，以及自身分泌的細胞因子作用而黏附於血管內皮，在血管內皮生長因子(VEGF)和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的幫助下遷徙至血管外，通過刺激新生血管而不斷生長而最終發生轉移。

一旦進入腦實質，顱內的免疫微環境便開始發揮作用，星型細胞和小膠質細胞開始扮演重要角色。活化的星型細胞可以加速腫瘤細胞增殖和對腦組織的侵襲力；分化為M2型的小膠質細胞則開始在腫瘤細胞周圍形成一層緻密的膠囊式的保護罩，防止浸潤性淋巴細胞（TIL）的攻擊。

圖1 

一直以來的觀點認為，在正常情況下，顱腦內處於理論上的「免疫豁免」狀態，沒有或者很少有淋巴細胞浸潤的現象，不僅如此，腦實質細胞還會分泌免疫抑制因子，諸如IDO,TNF-β等。

在腦轉移灶出現時，顱內免疫微環境會發生急劇變化，活化的淋巴細胞廣泛浸潤，其中既包括細胞毒性T細胞，也包括免疫抑制或耗竭型T細胞，此外還有大量單核細胞浸潤。

有學者對116例發生腦轉移的多種惡性腫瘤標本進行了研究，為統一標準，均選取的單發顱內轉移的病例。結果顯示：61例NSCLC患者中，26.2%出現PD-L1表達；超過50%的標本中出現CD3, CD8或CD45RO+的TIL浸潤，而浸潤程度和腦組織水腫以及患者的預後密切相關。這些都成為ICI在微環境中發揮潛能的環境基礎，一場險象環生的精心運作即將展開。

與傳統的化療和靶向治療不同，ICI的核心作用機理是解除了腫瘤細胞對於T細胞的抑制作用，而藥物本身是否可以透過血腦屏障進入腦組織並不是最重要的，理論上講，能否有更多的具有殺傷效力的T細胞進入腦實質的腫瘤組織周圍，是免疫治療的關鍵。

有研究對黑色素瘤腦轉移的小鼠模型進行分析後得出結論：相比於沒有顱外轉移灶的患者，出現顱外轉移灶的患者的顱內病灶對ICI，特別是CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑的反應率更高。

進一步研究發現，提高腫瘤應答率的原因並不在於顱內浸潤淋巴細胞數量的增加，而是在於轉移至顱內的T細胞（主要是CD8+的T細胞）的殺傷作用。具體來說，ICI進入機體後，通過調集有限的TIL而非增加總體數目，集中T細胞的優勢兵力對腦轉移灶進行殺傷。至於聯合應用的效果好於單藥，其原因可能是ICI從T細胞動員的多個環節發揮作用，更加廣泛的解除了免疫抑制效應。

另一個問題就是：同樣是PD-L1表達,為什麼在原發灶和腦轉移灶的異議卻大相逕庭？2016年的一篇報導或許可以給出部分解釋。

研究對73例肺癌患者的原發灶和腦轉移灶進行配對比較後發現，原發灶和轉移灶的PD-L1表達在時間和空間上均存在差異。在所有73例患者中，63例患者的PD-L1在配對的腫瘤組織中表達一致，約佔86%，其中23例PD-L1表達均為陽性，40例均為陰性；另有10例表達情況不一致。相比於腫瘤組織，配對的免疫細胞表達一致率偏低，僅有54例（74%）患者的PD-L1表達一致。

在時間上，間隔小於6個月的腦轉移灶和原發灶的PD-L1表達一致性要高於6個月以上發生腦轉移的患者，但是差異沒有統計學意義。對於免疫細胞，趨勢相同，同樣也沒有統計學差異。

根據免疫細胞和腫瘤細胞中的PD-L1表達狀態，總體人群被分成以下類別：

圖2 

文章同時建議：當醫生決定對患者採用免疫治療時，應同時考慮空間和時間對於不同樣本檢測結果的影響，相比於存檔樣本的檢測，獲取的新鮮組織樣本會提供更多的信息。關於組織和免疫細胞中的表達，下面的彩虹圖可以提供更多信息，其中條帶的寬窄代表了比例的高低。

圖3

ICI在NSCLC腦轉移的數據不多，甚至是屈指可數。

在後線研究中，KEYNOTE-010大概納入了152個BM患者，其中78人 PD-L1表達在50%以上，但最終並沒有報導相關亞組的療效分析結果；OAK研究中有85例BM患者入組，佔全部人群的10%，其中38例接受PD-L1抑制劑--atezolizumab的治療，20.1個月的中位生存顯著長於對照組的11.9個月，HR=0.54, 而且，實驗組中入組時沒有發生腦轉移的患者在之後出現腦轉移的時間也顯著長於化療對照組。在CheckMate-017和057聯合分析中，85例腦轉移患者並未展現出ICI治療後的生存獲益，OS:4.9 VS 3.8 個月，HR未報導。但腦轉移亞組的安全性都在可接受範圍內。

 

再看一線治療。在KEYNOTE-024研究中，28例患者（9.1%）入組時即發生了腦轉移，或許是病例數目太少，腦轉移亞組和總體結論不相一致，並未展現出生存優勢；之後的KEYNOTE-189研究，納入了目前為止最多的一線腦轉移治療人群，共有109例，佔全部人群的17.5%，而且在BM亞組中，ICI聯合化療組的OS顯著長於化療單藥治療，HR=0.36。

一項專門針對肺癌和黑色素瘤腦轉移人群一線接受帕博利珠單抗的前瞻性II期研究結果顯示：在接受治療的18例肺癌患者中，6名患者應答，有效率為33%，其中有4名患者達到完全緩解，總體安全性可控。

除此以外，更多回顧性研究的數據均顯示ICI在腦轉移肺癌患者中的療效值得進一步探討和期待。

相比起來，SCLC腦轉移的數據就更加稀少了，KEYNOTE-028 是一項開放式、Ib多隊列研究（20個隊列），探討帕博利珠單抗治療PD-L1陽性腫瘤的有效性和安全性。研究中的24例患者中僅有3例經治穩定的腦轉移患者，而且沒有表述這三例患者的治療情況，總體的ORR是33%；之後進行的一項II期研究，探討帕博利珠單抗維持治療廣泛期SCLC患者，入組的45例患者中，有10例合併腦轉移，同樣沒有單獨報導這組人群，總體的ORR是11.8%；在今年WCLC上公布的重磅研究 Impower 133中，儘管總體PFS和OS都顯示出統計學差異，但入組的35例腦轉移患者的亞組分析卻並未明顯獲益。

圖4

小結

腦轉移患者，作為晚期肺癌患者中相當比例的組成，其治療的急迫性和合理性需求都是不言而喻的。目前看來，儘管有部分研究涉及腦轉移人群，但大多為無症狀，或是經治穩定的患者。前期的治療對於腦轉移灶免疫微環境的影響尚無法全面了解，因此對於後續ICI的治療也無法起到參考的作用。

儘管如此，ICI在BM患者中的嘗試已經顯現出不容忽視的療效和良好的安全性數據，下一步的目標，主要在聯合治療模式和優選的腦轉移人群兩方面進行探索。

另外，SCLC腦轉移患者的研究相對偏少，也是探索的必然方向。目前已有學者結合現有的預後評分體系（RPA score 和 ds GPA等）開始對BM人群的特異性Biomarker展開探討並取得了一定成果；而聯合治療模式的前景，未來將主要集中在放療聯合免疫，以及抗血管聯合免疫治療方向，相關研究也已經開始進行，值得期待。

參考文獻：

1. Non-small cell lung cancer brain metastases and the immune system: From brain metastases development to treatment. Cancer Treatment Reviews 68 (2018) 69–79

2. Temporal and spatial discordance of programmed cell death-ligand 1 expression and lymphocyte tumor infiltration between paired primary lesions and brain metastases in lung cancer. Annals of Oncology 27: 1953–1958, 2016

3. Density of tumor-infiltrating lymphocytes correlates with extent of brain edema and overall survival time in patients with brain metastases.  Onco-Immunology 5:1, e1057388; January 2016

4. Systemic Therapy of Lung Cancer CNS Metastases Using Molecularly Targeted Agents and Immune Checkpoint Inhibitors. CNS Drugs (2018) 32:527–542

5. Evaluating the significance of density, localization, and PD-1/PD-L1 immunopositivity of mononuclear cells in the clinical course of lung adenocarcinoma patients with brain metastasis. Neuro-Oncology 19(8), 1058–1067, 2017

6. Expected Paradigm Shift in Brain Metastases Therapy Immune-Checkpoint Inhibitors. Molecular Neurobiology  https://doi.org/10.1007/s12035-018-0905-3

7. Anti–PD-1/anti–CTLA-4 efficacy in melanoma brain metastases depends on extracranial disease and augmentation of CD8+ T cell trafficking. E1540–E1549 | PNAS | Published online January 31, 2018

8. A Phase II trial of pembrolizumab for patients with melanoma or non-small cell lung cancer and untreated brain metastases. Lancet Oncol. 2016  July ; 17(7): 976–983. doi:10.1016/S1470-2045(16)30053-5.

9. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3823-3829. doi: 10.1200/JCO.2017.72.5069. Epub 2017 Aug 16.

10. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2018 Sep 25. doi: 10.1056/NEJMoa1809064.

(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)