肺癌免疫治療2年夠了嗎?KEYNOTE-010更新結果告訴你

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近年來晚期腫瘤治療奇蹟在不斷被刷新，有著「癌症之王」稱呼的惡性黑色瘤腦轉移被臨床治癒了，你相信嗎？信不信，它確實存在了，90歲高齡的美國前總統吉米卡特，2015年，他不幸罹患惡性黑色素瘤合併腦轉移。幸運的是，卡特總統在接受了包括免疫治療（所謂K藥，Keytruda）在內的綜合治療後，腦轉移瘤消失了，奇蹟般地臨床治癒」。 

那麼對於使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的肺癌患者，需要使用多長時間呢？ 

KEYNOTE-010研究回顧

KEYNOTE-010研究評價Pembrolizumab 

在晚期PD⁃L1陽性經治NSCLC患者中的療效及安全性。

研究條件：24個國家（阿根廷、澳大利亞、比利時、加拿大等）的202個醫學研究中心參與的（KEYNOTE⁃010）研究。

研究方法：多中心、Ⅱ/Ⅲ期、隨機對照臨床試驗。

研究起止時間：2013年8月28日到2015 年2月27日。

研究對象：患者的入組標準為：≥18周歲，≥2周期含鉑雙藥或TKI治療後RECIST評價為疾病進展，有可測量病灶，ECOG評分0或1分，有可檢測的腫瘤組織標本，PD⁃L1腫瘤比例分（tumour proportion score，TPS）≥1% 。

排除標準：既往接受過PD⁃L1抑制劑或多西紫杉醇治療，腦轉移或腦膜轉移，合併自身免疫性疾病需服用類固醇，間質性肺病，應用類固醇治療肺炎的既往史。

幹預措施：符合入組條件的患者共1034名，隨機分為三組，分別接受2mg/kg Pembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治療。

評價指標：主要終點指標為總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression⁃free survival，PFS）；次要終點指標包括安全性、有效率和應答持續時間。

患者特徵：共計1034名PD⁃L1陽性且符合篩選標準的患者入組研究，其中442名患者腫瘤細胞PD⁃L1表達超過50%，中位隨訪時間13.1個月（最短隨訪期8.6個月）。基線特徵森林圖顯示無論是在非選擇抑或高選擇的人群中，除了EGFR突變患者無法在Pembrolizumab治療中獲益外，餘特徵均傾向於Pembrolizumab組，療效:PD⁃L1 TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg組、Pembrolizumab 10mg/kg組和多西紫杉醇組的中位OS分別為14.9個月、17.3個月和8.2個月，無論是10mg劑量組還是2mg劑量組均較多西紫杉醇組OS延長。在非選擇的PD⁃L1陽性患者中得到了相似的結果，中位OS分別為10.4個月、12.7個月和8.5個月，OS同樣較多西紫杉醇組延長。

中位PFS無論是在高選擇PD⁃L1 TPS≥50%的患者還是非選擇的PD⁃L1陽性患者，Pembrolizumab組和多西紫杉醇組均沒有明顯延長，中位PFS分別為5個月、5.2個月、4.1個月和3.9個月、4個月、4個月。

安全性:Pembrolizumab 2mg/kg組最常見不良事件包括納差（14%）、乏力（14%）以及噁心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg組常見不良事件為乏力（14%）、皮疹（13%）以及納差（10%），多西紫杉醇組最常見不良事件包括脫髮（33%）、乏力（25%）以及腹瀉（18%）。分別有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg組因治療相關不良事件終止研究。兩組中的治療相關死亡事件分別有3例，2mg/kg 組分別為2 例肺炎、1例實質性肺炎，10mg/kg 組分別為1例心肌梗死、1例實質性肺炎和1例肺炎。Pembrolizumab可作為PD⁃L1 陽性（TPS≥1%）晚期經治（二線或三線）NSCLC患者新的治療選擇。鑑於兩種劑量相似的臨床獲益，推薦臨床使用Pembrolizumab以2mg/kg作為標準治療劑量。進一步證實PD-L1表達情況可作為Pembrolizumab的療效預測指標。

更新數據 2018ESMO，Keynote-010更新數據公布。 

Pembrolizumab 與多西他賽作為二線治療PD-L1陽性(TPS≥1%)非小細胞肺癌相比(中位隨訪時間為42.6月)： 1. TPS≥1%，中位OS分別是11.8 VS 8.4個月； 2. TPS≥50%，中位OS分別為16.9 VS 8.2個月 。安全性方面，3-5級不良事件發生率分別是16% VS 37%。

最佳持續時間

CheckMate153研究評估了晚期NSCLC患者使用nivolumab連續治療和1年治療的療效差異。結果顯示，連續治療1年以上獲益更大。

KEYNOTE-010最新結果傾向支持2年的療程。該研究Pembrolizumab組意向性分析共計納入690例，其中79例完成了35個周期（2年）治療，36個月無進展生存率為70.3%。

停藥後有14例復發進展的患者再次接受Pembrolizumab治療，其中6例療效評價為部分緩解，5例為疾病穩定，疾病控制率為78.5%；在分析時，11例患者還活著。

小結 

根據現有數據，免疫治療2年可能是合理的；停藥後復發進展，再次使用免疫治療，效果仍然不錯。不過這個是基於少數患者事後分析，仍然需要開展大規模的前瞻性研究，以評估最佳治療時間。

參考資料

1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.

2. Emily F. Collier, MD et al. KEYNOTE-010: Long-Term Outcomes and Results of Retreatment.https://www.lungcancernews.org/2019/08/14/keynote-010-long-term-outcomes-and-results-of-retreatment/

本文由長三角肺癌協作組和杭州湘湖肺癌論壇整理完成。

長三角肺癌協作組

為了推動肺癌規範化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院等40餘家來自江、浙、滬、贛、閩、皖地區的醫療機構，共同成立「長三角肺癌協作組」。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。成立協作組的目的，是通過設計、開展肺癌研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為肺癌臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區肺癌的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區肺癌的診治水平和國際影響力。