免疫治療能成為NSCLC腦轉移患者的Mr.right嗎?

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中有20%-32%會伴發腦轉移（BM），其中ALK(+)的患者中比例更是高達59%。

伴有BM的患者通常情況下會被排除在臨床研究之外，因為腦組織結構功能的特殊性導致藥物在腦內的PK/PD同外周大相逕庭，可能由此對最終的研究結果產生一定的影響。

隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）在NSCLC上獲批晚期一線治療，二線治療，單藥及聯合等多個適應症及用藥方案，使得PD1/PD-L1已經廣泛應用於晚期NSCLC的患者，一些更為早期的NSCLC患者則會進入圍手術期ICIs治療的研究。

一些回顧性研究以及前瞻性研究的BM亞組數據初步分析顯示BM患者的顱內轉移灶對PD1/PD-L1抗體也有一定的響應率， 因此ICIs在NSCLC伴BM患者的應用問題就成為了目前關注的焦點之一。

近期西班牙Ignacio教授團隊檢索了2019年7月前發表的90篇涉及到NSCLC伴BM的相關臨床研究及大會報導，就目前NSCLC伴BM患者的治療現狀予以綜述，結果於2020年4月在線發表在權威期刊ClinCancer Res（IF:8.9）上。

雖然很神秘但不得不說的血腦屏障

腦屏障主要包括血-腦屏障，血-腦脊液屏障和腦-腦脊液屏障，其中最主要的是血-腦屏障(blood-brain barrier,BBB)，是保護腦組織免受炎症及循環中有毒物質侵害的重要中樞神經系統（Central Nervous System, CNS）特異性的解剖結構。由毛細血管的內皮細胞（之間有緊密連接）、基膜和星形膠質細胞的血管周足等構成。

同時也因此結構的存在，導致一直以來能否通過BBB成為檢驗治療藥物能否進入腦組織發揮作用的關鍵。傳統觀念認為，藥物分子大小和脂溶性對其在CNS的抗腫瘤活性起到至關重要的作用。在腫瘤治療領域，化療藥物對BM患者療效欠佳就主要源於化療藥物BBB通過率極低, 如培美曲塞在CNS的分布僅為外周血的1/10。

傳統觀點認為單克隆抗體是不能用於治療BM患者的，因為分子量過大，極少能通過BBB。評估單抗在CSF中分布的相關臨床PK/PD研究也寥寥無幾，僅有的發現包括Rituximab在CSF中的分布僅佔血漿中分布的0.1-0.7%；曲妥珠單抗在實體瘤CSF中及血漿中的分布比僅為1:420。

而同傳統抗腫瘤單克隆抗體類藥物不同的免疫檢查點抑制劑(immuno-checkpointinhibitors, ICIs) 類藥物，其主要是通過調節免疫細胞的活性而非直接作用於腦腫瘤而發揮作用，尤其是PD-1抗體，是通過激活受抑制的T細胞而發揮抗腫瘤的作用，因此並不需要有很高的BBB通過率。

近期對nivolumab在疑似腦膜轉移的多種實體瘤患者的CSF中分布水平進行測定，結果顯示CSF: 血漿分布比為1:52-1:299，證實ICIs單抗同其它單抗進入腦內的水平並沒有顯著差異，臨床上發現的BM患者顱內病灶對ICIs的響應同BBB的穿透性或許沒有顯著的相關性。

BM患者顱內病灶對ICIs治療的響應

目前絕大多數關於ICIs治療BM的臨床數據均來自回顧性研究和觀察性研究，因為如前所述，絕大多數BM患者均被排除在前瞻性臨床研究之外。目前回顧性研究包含的BM數據樣本量也較小，最大樣本量的研究來自2019年發表的Hendriks教授團隊對多個觀察性研究的匯總，也僅僅入組了73例BM患者，這些觀察性研究採用了PD-(L)1聯合/不聯合CTLA-4等多種免疫治療方案。

總體CNS RR為27.3%，其中PD-L1≥1%的患者CNS RR更高，為35.7%，而PD-L1≤1%的患者CNS RR略低，為11%。其餘包含BM患者的回顧性研究樣本量均不超過30人，平均CNS響應率為10%-30%，同外周轉移病灶的響應率類似。

目前僅有的前瞻性研究來自於K藥，在一項針對NSCLC或黑色素瘤伴BM患者的II期研究中，入組了BM病灶大小介於5mm-20mm之間的NSCLC患者， 患者無CNS受累症狀並且未使用激素。2016年公布的初步結果顯示，共入組了18例PD-L1≥1%的患者，CNS RR為6/18，顱外病灶RR同樣為6/18。

2018年該研究更新了結果，共入組了39例NSCLC伴BM患者，其中PD-L1≥1%的患者34例，CNSRR為10/34(29.4%), 而PD-L1≤1%的患者CNS RR為0。提示在外周作為ICIs治療預測生物標記物的PD-L1表達或許仍然可以作為伴BM的NSCLC患者CNS療效的分子標誌物。該研究的安全性數據顯示，BM患者對ICIs治療耐受性良好，所有神經系統AEs均≤2級。

ICIs治療伴BM的NSCLC患者數據匯總

ICIs治療BM的可能機制

如前所述，正常情況下由於BBB等腦屏障的存在，可以保護腦組織不受外界不良環境的侵害。正常腦實質僅有低密度的淋巴細胞（約1-2/mm2），主要分布在血管周圍間隙（Virchow-Robinspaces）。

而當病理狀態下（如惡性腫瘤），腫瘤新生血管可以破壞BBB而使大分子進入破壞的腦實質。抗原特異性淋巴細胞也能夠侵入CNS，釋放免疫因子進一步松解BBB, 已有研究在BM患者腦微血管內皮細胞發現TNF-α, IL-1, IL-6等免疫因子，證實了腦組織在腫瘤狀態下也不再是免疫豁免的器官。

ICIs治療腫瘤BM並不依賴與腫瘤細胞接觸，而是可以依靠激活由於PD-1高表達而作用受限的免疫細胞移動至CNS來達到治療BM的目的。近期研究發現在硬腦膜上有淋巴管，這為CNS周邊淋巴結進行抗原呈遞提供了證據，也轉變了我們對CNS免疫豁免的認知。

CNS內激活的CD4+T細胞通過產生局部IFN-γ能夠松解BBB的屏障作用而使循環大分子抗體得以通過。據此ICIs治療BM的可能機制見下圖。作者認為先行進入BM的抗體激活了原本衰竭的T細胞，而釋放出IFN-γ, 進一步打開BBB，從而使顱外的特異性T細胞持續進入，這種理論過於依賴穿過BBB進入腫瘤微環境的抗體數量，對於需要直接接觸腫瘤細胞而發揮作用的PD-L1抗體可能是更為主要的作用途徑。

而且對腫瘤破壞BBB的程度有很高的依賴。而PD-1抗體的作用並不需要穿過BBB，它在顱外可拮抗掉腫瘤抗原特異性T細胞上表達的PD-1, T細胞進入顱內後不論腫瘤細胞上表達的PD-L1水平而直接殺傷腫瘤細胞。

ICIs治療前BM患者腦腫瘤微環境

①循環中少量的腫瘤特異性淋巴細胞和腫瘤抗原

②腫瘤新生血管中部分保留的BBB

③少量腫瘤浸潤淋巴細胞TIL

ICIs治療後BM患者腦腫瘤微環境

①少量抗體進入腫瘤微環境

②局部T淋巴細胞復活增殖

③復活的T細胞產生IFN-γ松解BBB

④循環腫瘤特異性淋巴細胞增加，抗原釋放增多（部分由於顱外淋巴細胞復活導致）

放療聯合ICIs治療BM的初探

目前NSCLC合併BM的患者按指南推薦可用腦局部放療來治療局部腦轉移灶，隨著ICIs治療在NSCLC中的廣泛應用，目前放療聯合ICIs治療BM成為研究的熱點之一，放療聯合ICIs治療有著很強的理論基礎，在免疫治療應用於NSCLC之前就有多個臨床研究結果顯示腦放療的遠隔效應是由機體的免疫系統所介導。

還有研究證實增強機體免疫能夠增強多種實體瘤的放療遠隔效應。但目前尚無ICIs聯合放療治療BM患者的前瞻性臨床研究結果發布，只有少數回顧性研究顯示放療聯合ICIs治療相比單純全身治療有更好的生存獲益。

需要解決的主要問題還包括二者聯合的時間順序（序貫/同步）、聯合劑量等等。因為腦結構的特殊性，它比其它組織更為脆弱，要警惕聯合治療對放療引起腦壞死的影響，在此方向也需要更多的臨床研究結果提供有力證據。

結 語

ICIs治療的出現為NSCLC合併BM這一特殊人群帶來了新的希望，雖然由於該類人群病情評估的複雜性導致目前臨床研究極少涉及而缺乏強有力的數據，但無論從理論上還是現有的小樣本前瞻性數據及部分回顧性研究的結果，我們都能看到顱內病灶對ICIs治療有確切的響應率。

此外，對於ICIs在驅動基因陽性（KRAS基因）伴BM的NSCLC患者近期有研究顯示ICI治療較化療能夠顯著提高生存。目前需要解決的問題還很多，包括找到更適合ICIs治療的BM人選，PD-L1是目前候選biomarker之一，以及可能有效的聯合治療方案，除了目前已在臨床上初探的放療聯合ICIs，抗血管藥物聯合ICIs治療BM的研究也正在進行中，找到最佳聯合的劑量和聯合的時機是目前亟待解決的問題。

因此，ICIs治療為BM患者開闢了新的治療路徑，但是否能成為NSCLC伴BM患者的Mr. right還需要更多臨床探索的支持。

參考文獻  

1.Clin Cancer Res,2020 Apr,30;clincanres.0798.2020.   2.Front Oncol. 2018 Sep 27;8:414.   3.Cleveland Clinic,Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer BrainMetastases: Ready for Prime Time.