恩曲替尼/ENTRECTINIB成為腦轉移患者的又一重要選擇!

2020-12-11 騰訊網

肺癌是最常見的癌症，也是全球癌症死亡的主要原因，2019年歐盟預計肺癌死亡人數約有18萬，美國約有15萬，佔癌症死亡人數的四分之一。

近十年來，肺癌患者的治療發生了巨大的變化。美國肺癌協會報導，美國的5年生存率從2009年的17.2%提高到2019年的21.7%。

而腫瘤靶向藥物的驅動基因檢測、免疫檢查點抑制劑作為新發現的抗癌武器，為給非小細胞肺癌（NSCLC）的治療帶來了巨大的變革。

肺癌靶向治療的時代

發現EGFR基因突變可作為治療NSCLC的潛在靶點，只是邁向靶向治療時代的第一步。一些酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的分子靶向藥物，已經開發用於EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3基因突變腫瘤的治療。其他驅動腫瘤基因，如RET、MET、HER2，NRG1或KRAS也正在進行臨床研究。與傳統的細胞毒化療相比，靶向治療可能具有更高的反應率、更好的生活質量以及更長的生存期。

恩曲替尼

Trk A、Trk B和Trk C分別由NTRK1（1q21-q22）、NTRK2（9q22.1）和NTRK3（15q25）基因編碼的跨膜激酶。總的來說，NTRK基因融合在 NSCLC中檢測不到0.5%。鑑於其罕見性，採用新一代測序技術、通過免疫組化、螢光原位雜交或反轉錄酶聚合酶鏈式反應可以進行篩選驅動基因。

恩曲替尼（Entrectinib）和拉羅替尼（Larotrectinib）屬於第一代TRK抑制劑。恩曲替尼的化學結構為N-[5-(3,5-二氟苄基)-1 H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氫吡喃-4-氨基)-苯甲醯胺(C31H34F2N6O2)，是一種新型的ROS1和NTRK抑制劑，已被FDA批准用於治療ROS1陽性NSCLC和所有NTRK驅動的實體瘤。

恩曲替尼僅在攜帶基因融合的腫瘤中有效

下文回顧了恩曲替尼在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。

恩曲替尼進行了兩項I期試驗，分別是ALKA-372-001和STARTRK-1.2012年至2016年期間共有119例患者入組，中位年齡為55歲（18-80歲）。研究中包括多種實體瘤（NSCLC60%、胃腸道癌15%、中樞神經系統癌4%及其他腫瘤），大部分患者既往已經接受過治療（25例患者使用了ROS1或ALK抑制劑）。其中有一半患者（60例）具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。其他59例患者為NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的點突變、擴增、拷貝數變異、插入/刪除或無改變。通過RECIST評估，僅在攜帶基因融合且無既往TKI治療史的患者中顯現出療效。

在25例可評估的NSCLC患者中，1例SQSTM1-NTRK1基因融合，13例ROS1基因融合，4例ALK基因融合。這18例患者中，有15例（83%）通過RECIST評估獲得部分或完全應答。恩曲替尼也顯示出顱內活性，與臨床前數據一致，其中1例NTRK1融合的NSCLC患者達到顱內完全應答。

恩曲替尼治療實體瘤總有效率77%，NSCLC為70%

II期STARTRK-2為籃子設計的臨床試驗，評估了恩曲替尼在攜帶NTRK1/2/3融合、ROS1融合或ALK重排的晚期腫瘤患者中的療效和安全性。53例ROS1融合陽性NSCLC患者接受了恩曲替尼作為一線TKI治療。根據盲態獨立中心評審（BICR），ORR為77%（95%CI 64-88），完全應答（CR）為6%。mDOR為24.6個月（95% CI 11.4-34.8）。顱內ORR為55.0％（95％CI 32-77），顱內中位DOR為12.9 個月（95％CI 5.6-不可估計）。

10例NTRK融合陽性NSCLC患者接受了恩曲替尼治療。在該人群中，盲態獨立中心評審結果 ORR為70.0%（95% CI 34.75-93.33），CR為10.0%。6例CNS繼發病變的患者中，有4例患者獲得了顱內應答（2例完全應答，2例部分應答）。

恩曲替尼相對安全，最常見AEs為1-2級消化不良

恩曲替尼安全性良好。在355例患者中，AEs最多的為1-2級，41%的患者出現消化不良，其次為疲勞、頭暈、噁心和腹瀉（20-30%的患者）。只有1例患者出現4級AE（AST升高），未發現5級AE.導致劑量減少或停止治療分別為27%和4%。

恩曲替尼可作為克唑替尼的替代治療，是腦轉移患者的首選

目前，克唑替尼是唯一被FDA和EMA批准作為一線治療選擇的ROS1抑制劑，具有大量的數據支持，包括長期的隨訪結果。而因其具有較高的顱內活性、相似的反應持續時間和可管理的藥物毒性，可作為ROS1重排NSCLC患者的替代性一線治療，拓寬了ROS1陽性腫瘤的治療選擇。此外，恩曲替尼作為靶向NTRK基因融合的藥物，可用於治療具有NTRK融合的NSCLC以及其他實體惡性腫瘤，豐富了實體瘤的治療手段，

需要注意的是，對於克唑替尼耐藥的患者，恩曲替尼無法作為其後續治療，恩曲替尼可能更適合用於未經過TKI治療過的患者。

克唑替尼通過血腦屏障的能力較低，恩曲替尼應該作為腦轉移患者的首選藥物。這樣一來，腦轉移患者就可以延遲或免於腦部放療。而全腦放療可能對患者認知功能造成傷害，影響患者的生存質量。

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