近年來，免疫治療從根本上改變了癌症患者的臨床治療策略。免疫檢查點抑制劑（ICIs）可逆轉腫瘤微環境的免疫抑制效應，達到抗腫瘤的作用。儘管PD-1、PD-L1和CTLA-4抗體已改善了NSCLC患者的治療模式，但單獨使用ICIs的應答率僅為19%-47%，因此，為了增強患者抗腫瘤的免疫能力，開始了ICI和放療聯合的探索。
放療是一種傳統的癌症治療手段，20世紀90年代，放療和化療的結合提高了患者局部腫瘤的控制和生存獲益，成為了III期NSCLC患者的標準療法，並一直持續至今。早在1953年研究者發現，在多發病灶的患者中，照射野外的腫瘤也會退縮，這種現象被稱為「遠隔效應」，近年，遠隔效應也被認為是免疫介導產生的。
近期在《Translational Lung Cancer Research》發表的一篇綜述，為大家介紹了放療與免疫治療聯合的基本原理以及聯合治療的機遇與挑戰1。
放療聯合免疫治療的機會
放療是一把雙刃劍，既可以刺激免疫系統，也可以抑制免疫系統。
對免疫系統的抑制：
放療後，通過募集TAMs、Treg細胞和MDSCs來誘導免疫抑制環境；
放療還可增加TGFR-β和HIF-1α的分泌，抑制DC成熟，誘導內皮細胞產生輻射抗性。
對免疫系統的刺激：
放療破壞腫瘤細胞DNA雙鏈，導致細胞死亡；
放療可以暴露先前隱藏的腫瘤相關抗原（TAA），並誘導免疫刺激分子（如：DAMP、ATP、HMGB1）釋放，從而促進DC成熟和抗腫瘤T細胞的激活；
環鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）檢測DNA損傷，觸發環化GMP-AMP （cGAMP）合成，調節幹擾素基因刺激因子（STING）。STING通過一系列的磷酸化反應誘導細胞因子的表達，如IFN-1、IL-6和TNF-α；
放療還會重塑腫瘤床的脈管系統並影響淋巴細胞向腫瘤的募集；
此外，放射線還可以促進對照射野外病變的破壞，即所謂的遠隔效應。
臨床前研究表明，放療聯合ICIs可以系統地根除小鼠模型中的疾病2，3。有研究發現放療增加了腫瘤微環境中PD-L1的表達，放療聯合抗PD-L1治療不僅有效地控制了局部腫瘤的生長，且通過激活細胞毒性T細胞和減少MDSCs在小鼠體內的積聚，延緩了遠處腫瘤的生長4。在NSCLC小鼠模型中，放療聯合PD-1抗體可通過CD8 + T細胞的浸潤增強抗腫瘤活性5，6。另一項回顧性研究表明，NSCLC放化療後腫瘤PD-L1表達增加，為放化療後應用ICIs提供了病理學基礎7。
因此，聯合治療的潛在機制是放療可以激活免疫系統對抗腫瘤細胞，ICIs可以通過阻斷免疫檢查點來逆轉腫瘤微環境的免疫抑制效應。
同時，也有一些臨床研究評估了放療聯合免疫治療的療效：
KEYNOTE-001研究的二次分析顯示，與未接受過放療的患者相比，先前接受過放療患者的PFS（4.4 vs. 2.1個月; P=0.019）和OS（10.7 vs. 5.3個月; P=0.026）均顯著延長。在接受過放療的患者（43%）中，39%的患者接受過顱外放療，25%的患者接受過胸部放療。進一步分析顯示，與未接受顱外放療的患者相比，接受過顱外放療的患者的PFS（6.3 vs. 2.0個月；P=0.0084）和OS（11.6 vs. 5.3月；P=0.034）明顯更長。
PEMBRO-RT是一項II期研究，在SBRT作用於單個腫瘤病灶後使用Pembrolizumab治療晚期NSCLC患者，探索在Pembrolizumab前進行SBRT是否能增強抗腫瘤反應。該研究共納入92例患者，其中76人被隨機分配到試驗組和對照組（僅使用Pembrolizumab）。
試驗組在完成SBRT（24Gy，分3次）後的7天內給予Pembrolizumab，12周時，這些患者的ORR翻了一倍（18% vs. 36%；P=0.07）；試驗組的mPFS（1.9 vs. 6.6個月；P=0.19）和OS（7.6 vs. 15.9個月；P=0.16）也有所改善。亞組分析顯示PD-L1陰性患者的PFS和OS明顯延長，提示放療可能改變PD-L1陰性腫瘤的微環境，從而促進Pembrolizumab的作用。
一項系統綜述8顯示ICI聯合SBRT比單獨ICI治療有更高的遠隔效應反應率，提示對ICI治療無效者可通過放療轉化為應答者，但並未顯示OS和PFS有獲益。因此，進一步的研究應該集中在這種聯合療法的患者選擇上。
綜上所述，放療和免疫治療相結合可以增強免疫應答，但在最佳劑量和分割、靶區、放療和免疫治療的順序以及聯合治療的毒性等方面仍有待研究。
放療與免疫治療相結合面臨的挑戰
放療的時機選擇
目前，放療和免疫治療的最佳時機和順序尚不清楚。
聯合免疫治療和放療的最佳順序取決於免疫治療促進的激活機制。
14天內：2018年ESMO報導的PACIFIC研究表明，放化療後輔助給予Durvalumab可以改善PFS和OS。無論完成放療的時間長短，Durvalumab組的PFS均長於安慰劑組（<14天：NR vs. 4.8個月，HR=0.39；≥14天：14.0 vs. 5.6個月，HR=0.63）。多因素分析顯示，在14天內使用Durvalumab與較好的OS相關（圖1）。
圖1 PACIFIC更新OS亞組分析結果
21天內：另一項回顧性研究9報告了放療後開始免疫治療的不同最佳時間。這項研究納入了在國家癌症資料庫（NCDB）2004至2015年間接受SBRT治療的轉移性NSCLC患者。共13862例符合研究標準，其中371例患者在SBRT後接受了免疫治療。
分析顯示，與SBRT開始後21天內接受免疫治療的患者相比，在SBRT開始後至少21天接受免疫治療的患者有更長的OS（19 vs. 15個月；P=0.0335）。但該回顧性研究包含了許多混雜因素影響，因此，放療後接受免疫治療的最佳時間仍然需要通過大型隨機臨床試驗來探索。放療和免疫治療的綜合效果不僅與兩者的間隔時間有關，還與它們使用的順序有關。
表1 正在進行的探索放療時機的研究
儘管DETERRED研究與PACIFIC研究結果相比，在生存方面沒有顯著改善，但研究發現Atezolizumab聯合放化療是安全可行的。一個包括腫瘤大小、動力學和免疫標記物在內的定量系統藥理學模型表明，在放療之前或同時給予抗PD-L1可能產生更好的協同效應10。許多研究不同治療組合序列的試驗正在進行中，未來將確定改善患者臨床結果的最佳組合。
劑量和分割
隨著技術的進步，低分割放療已廣泛應用於靶體積相對較小的NSCLC患者。
臨床前研究顯示，高劑量放療可能導致腫瘤特異性CD8+T細胞浸潤增加，Fas或細胞間黏附分子（ICAM）表達上調，腫瘤相關多肽表達增強11-13。
然而，抗CTLA-4抗體聯合24Gy/3次照射可產生有效的遠隔效應，而單次劑量20Gy則不能3。低分割放療誘導內源性胞漿DNA積聚，進而激活人STING（hSTING）通路，催化ICs募集。高於12~18 Gy的放射劑量可誘導核酸外切酶TREX1降解胞質DNA14。
目前公認的是，放射劑量為8~10Gy/次，1~2次，似乎是誘導有效抗腫瘤反應的最佳劑量15。PACIFIC研究的一個亞組分析發現，無論常規放療的總放射劑量是多少，患者都能享有顯著的生存益處。
表2 探索不同放射劑量和分割方式的研究16-18
目前尚無大型臨床試驗證明放療與免疫治療相結合的最佳劑量和分割方式。但我們可以推測，放射免疫療法可能需要比最大耐受劑量更低的放射劑量，這為較低劑量放射與免疫療法相結合提供了機會。
放射靶區和劑量
臨床上常規使用60 Gy的放射劑量來根除腫瘤，對於亞臨床疾病則使用45-50 Gy的預防性劑量19，20。由於腫瘤相關的引流淋巴結（DLN）是抗腫瘤T淋巴細胞激活和聚集的重要部位21，選擇性淋巴結照射（ENI）可能影響獲得性免疫反應。
因此，通過照射DLN，在接受立體定向放療和ENI治療的小鼠模型中，獲得性免疫反應被減弱，特別是當放療和免疫治療相結合時22。然而，目前還沒有臨床試驗評估DLN照射聯合放療和免疫治療局晚期NSCLC的療效。
相關研究提示，淋巴細胞減少會嚴重影響患者的臨床結果，接受5Gy放射治療的肺組織體積和腫瘤總體積是淋巴細胞減少的重要預測因子23。此外，外周淋巴細胞是放射敏感細胞，50%細胞失活所需計量（D50）低至2Gy24。常規照射30次可使99%的循環細胞受到至少0.5Gy的照射25。一項系統綜述顯示26，放療誘導的淋巴細胞減少（RIL）是OS的獨立預測因子。
此外，若干研究表明，心臟、肺和身體接受的平均放射劑量以及免疫細胞的輻射估計劑量（EDRIC）與淋巴細胞減少有關23,27-29。因此，應確定要照射組織的適當體積，建議使用SBRT或質子療法來減少平均劑量，並最大程度降低RIL。
臨床前研究表明，部分腫瘤接受放療即可引起腫瘤反應30。同樣，一項I期研究評估了轉移性實體瘤患者接受多位點SBRT後再給予Pembrolizumab治療的安全性，結果顯示，局部和完全放療患者3個月的疾病控制率無顯著差異31。
轉移灶體積大於65mL者使用局部SBRT治療，局部放療組腫瘤體積中位數為116.6 mL，完全放療組為7.2mL。然而，該試驗的結果應該謹慎考慮，因為SBRT計劃排除的腫瘤區域也接受了低劑量的放療，導致了部分接受放療的轉移性腫瘤也產生了相應反應32。此外，68例患者中只有17例接受了局部放療，隨訪時間太短，無法獲得OS33。
自從一份病例報告描述了一例黑色素瘤患者在接受Ipilimumab和放療後產生的遠隔效應以來，許多臨床試驗都探索了單一病灶照射聯合ICI的療效34。然而，新出現的證據表明，這種策略不會產生實質性的遠隔效應或任何臨床獲益35。
考慮到不同轉移灶的不同TAA，腫瘤基因組的異質性以及腫瘤負荷，建議採用多部位而不是單一部位照射，以提高放療聯合ICI的療效36。此外，對特定轉移灶的照射應以照射的可行性和安全性為基礎。例如，肺實質和肝組織對SBRT有耐受性。
一項評估SBRT聯合Ipilimumab治療NSCLC和肝轉移患者的安全性和有效性的I期試驗顯示，肝SBRT的T細胞活化作用高於肺SBRT，進而產生更有利的患者預後37。但是，骨髓是免疫豁免的部位，這是一種在放療後某些部位不能產生抗腫瘤反應的現象38,39。因此，骨放療並不能提高ICI的療效。
獲得性耐藥
儘管ICIs使NSCLC的治療發生了革命性的變化，但原發性和獲得性免疫耐藥會影響ICIs的療效，迫切需要制定更有效的策略來克服這種耐藥性。
獲得性耐藥的可能機制是發生新抗原丟失、JAK1/JAK2突變、耗竭T細胞的表觀遺傳穩定性以及抑制性免疫檢查點上調40-43。
一項研究描述了晚期NSCLC患者對PD-1/PD-L1抑制劑獲得性耐藥性的臨床模式，結果顯示獲得性耐藥性僅限於一個或兩個部位，淋巴結是獲得性耐藥最常見的部位44。15例獲得性耐藥患者接受放療等局部治療，兩年生存率為92%（95%CI：0.77-1.00），11例患者在局部治療後繼續接受ICIs治療。因此，研究發現，對ICIs治療後出現寡進展的患者可以接受放療，以延長ICI的療效。
儘管放療和免疫治療的結合改善了臨床結果，正如許多臨床試驗所證明，大多數患者最終會復發並產生獲得性耐藥45,46。
慢性INF-γ激活、ATP轉化為腺苷、細胞外基質重構以及Tregs、MDSCs和巨噬細胞的浸潤抑制了這種聯合治療的反應47。了解聯合治療獲得性耐藥的機制為制定克服這種耐藥的策略提供了基礎，設計以腫瘤微環境中的成分為靶點以減少免疫抑制的臨床前和臨床試驗是至關重要的。
患者選擇
目前在選擇合適患者進行聯合治療方面已投入大量精力，但仍然沒有可靠的預測標誌物或反應模型。對於不可手術的NSCLC，放化療後經常發生局部或遠處進展。由於這些患者的異質性，其5年生存率在6％~30％之間47。
RTOG 0617研究顯示，放療劑量遞增組的臨床結局並未得到改善，表明局部強化RT劑量可能不適用於所有不可手術的NSCLC患者。因此，建立預測模型來評估不可手術NSCLC的失敗模式可以進一步指導個體化的放射聯合免疫治療方案。
既往研究表明：
PD-L1表達、腫瘤突變負荷、DNA錯配修復缺陷、IFN-γ相關基因表達和腫瘤浸潤淋巴細胞是ICIs的潛在生物標誌物49，50。
PACIFIC研究的事後探索性分析顯示，在PD-L1表達≥1%的患者中，與安慰劑相比，Durvalumab作為鞏固治療可顯著改善PFS和OS（HR =0.46；95% CI: 0.33-0.61）。然而，在PD-L1表達<1%的患者中，與安慰劑組相比，Durvalumab組的PFS和OS並沒有明顯改善。但亞組分析不能代表試驗中的患者，且PD-L1表達<1%的患者較少，故Durvalumab對PD-L1表達<1%的患者的療效有待進一步探討。
基於成像數據的放射組學和類似的機器學習方法也有非常好的前景，可無創地評估腫瘤浸潤性CD8+ T細胞51。放射組學技術可以對腫瘤特徵進行縱向監測。當與腫瘤活檢和基因組學相結合時，可以改善患者的選擇。
考慮到聯合治療的多樣性和複雜性，需要在基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組和微生物組等多個水平上尋找合適的生物標誌物52。外周血中循環ICs、循環細胞因子和循環抗腫瘤自身抗體也可以作為預測患者對放療和放射免疫治療反應的生物標誌物53。
綜上所述，目前還沒有一種生物標誌物可以成功預測患者對聯合治療的反應，並且所有現有的潛在生物標誌物都需要在臨床試驗中進行驗證。
聯合治療的毒性
放療和免疫治療的結合不僅調節免疫反應，還影響與治療相關的AEs類型和嚴重程度。一些回顧性研究顯示，放療和ICI聯合使用不會增加毒性。
一項對接受抗PD-1/PD-L1治療的轉移性肺癌患者進行的回顧性隊列研究顯示，放療和非放療隊列中≥2級irAEs的發生率（13.7% vs. 15.4%；P=0.83）、所有級別肺炎（8.2% vs. 5.5%；P=0.54）和≥2級肺炎發生率（4.1% vs. 3.3%；P>0.99）無顯著差異。該研究的局限性在於放療和抗PD-1 / PD-L1治療之間的中位時間為8.6個月53。
PACIFIC研究：探索了III期NSCLC發生的肺炎是否影響Durvalumab的療效。安全性方面與安慰劑組相比，3/4級不良反應發生率為30.5% vs. 26.1% ，任意級別肺炎/放射性肺炎為33.9% vs. 24.8% ，3/4級肺炎/放射性肺炎為3.6% vs. 3%，肺炎導致死亡比率為3.1% vs. 8.6% 。調整Cox比例風險模型中時間依賴性肺炎的存在後，發現OS，PFS和遠處轉移時間（TTDM）與ITT人群的結果一致（表3）。
此外，在任何模型中，時間依賴性肺炎的出現都不顯著（P>0.1）。因此，未發現肺炎的存在影響Durvalumab的療效。
表3 OS、PFS和TTDM根據研究中肺炎的發生(時間依賴性)和ITT人群進行了調整
UN14-197研究：放化療後使用Pembrolizumab作為鞏固療法，結果顯示5.4%的患者出現3-4級肺炎，5.4%的患者出現3-4級呼吸困難。
NICOLAS研究：當Nivolumab聯合同步放化療時，貧血（47.5%）、疲勞（45%）和肺炎（42.5%）是最常見的不良反應。放療結束後3個月內未發生3/4級肺炎。因此，在III期NSCLC中，Nivolumab聯合同步放化療的安全性可控，但未來還需要更大規模的試驗來驗證這些結果。
PEMBRO-RT研究：Pembrolizumab聯合SBRT，最常見的不良反應是乏力（39%）、流感樣症狀（32%）和咳嗽（39%）。聯合組肺炎的發生率比Pembrolizumab組高（8% vs. 26%）。12例（17%）出現3~5級Pembrolizumab相關毒性反應，兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。
在過去的幾年裡，許多病例報告和單一機構的回顧性研究對放療聯合免疫治療的安全性進行了探索。許多聯合治療的臨床試驗正在進行中，在等待進一步驗證之前，目前我們可以得出的結論是，放療聯合免疫似乎是安全且可以接受的。
ICIs聯合放療的未來方向
基於大量的臨床前和臨床研究，放療與ICIs相結合被認為是未來有效的治療模式。目前，各種組合方案正在進行，包括不同的免疫療法，不同的劑量和分割方案，較小的靶病灶以及不同的聯合治療順序。將來，這些臨床試驗有望提供確鑿的證據，證明NSCLC患者可以從聯合治療中獲益。並且，針對不同階段NSCLC患者的聯合治療方案研究也在開展。
ICIs聯合SBRT良好的耐受性為不適合或不願接受手術切除的早期NSCLC患者提供了制定聯合策略的機會；
作為可切除NSCLC的新輔助療法，免疫治療的有效性和安全性使得在手術前探索放療聯合免疫作為新輔助療法成為可能；
在局晚期NSCLC中，放療與免疫同時進行可能比免疫作為鞏固治療更能改善患者的生存；
在ICIs的同時對多個部位進行SBRT可能會增強轉移性NSCLC患者的抗腫瘤療效。
參考文獻
圖片
1. Xia Wu-Yan,FengWen,Zhang Chen-Chen et al. Radiotherapy for non-small cell lung cancer in theimmunotherapy era: the opportunity and challenge-a narrative review .TranslLung Cancer Res 2020;9: 2120-2136.
2. Demaria S, PilonesKA, Formenti SC, et al. Exploiting the stress response to radiation tosensitize poorly immunogenic tumors to anti-CTLA-4 treatment. Oncoimmunology2013;2:e23127
3. Dewan MZ, GallowayAE, Kawashima N, et al. Fractionated but not single-dose radiotherapy inducesan immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody.Clin Cancer Res 2009;15:5379-88.
4. Deng L, Liang H,Burnette B, et al. Irradiation and antiPD-L1 treatment synergistically promoteantitumor immunity in mice. J Clin Invest 2014;124:687-95
5. Herter-Sprie GS,Koyama S, Korideck H, et al. Synergy of radiotherapy and PD-1 blockade inKras-mutant lung cancer. JCI Insight 2016;1:e87415.
6. Gong X, Li X, JiangT, et al. Combined Radiotherapy and Anti-PD-L1 Antibody SynergisticallyEnhances Antitumor Effect in Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol2017;12:1085-97.
7. Yoneda K, Kuwata T,Kanayama M, et al. Alteration in tumoural PD-L1 expression and stromalCD8-positive tumour-infiltrating lymphocytes after concurrent chemoradiotherapyfor non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2019;121:490-6.
8. Chicas-Sett R,Morales-Orue I, Castilla-Martinez J, et al. Stereotactic Ablative RadiotherapyCombined with Immune Checkpoint Inhibitors Reboots the Immune Response Assistedby Immunotherapy in Metastatic Lung Cancer: A Systematic Review. Int J Mol Sci2019;20:2173.
9. Wegner RE, Abel S,Hasan S, et al. Time from stereotactic body radiotherapy to immunotherapy as apredictor for outcome in metastatic non small cell lung cancer. J Clin Oncol2019;37:abstr 9024.
10. Kosinsky Y, DovediSJ, Peskov K, et al. Radiation and PD-(L)1 treatment combinations: immuneresponse and dose optimization via a predictive systems model. J ImmunotherCancer 2018;6:17.
11. Reits EA, Hodge JW,Herberts CA, et al. Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC classI expression, and induces successful antitumor immunotherapy. J Exp Med2006;203:1259-71.
12. Garnett CT, PalenaC, Chakraborty M, et al. Sublethal irradiation of human tumor cells modulatesphenotype resulting in enhanced killing by cytotoxic T lymphocytes. Cancer Res2004;64:7985-94.
13. Schaue D, RatikanJA, Iwamoto KS, et al. Maximizing tumor immunity with fractionated radiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:1306-10.
14. Vanpouille-Box C,Alard A, Aryankalayil MJ, et al. DNA exonuclease Trex1 regulatesradiotherapy-induced tumour immunogenicity. Nat Commun 2017;8:15618.
15. Buchwald ZS, WynneJ, Nasti TH, et al. Radiation, Immune Checkpoint Blockade and the AbscopalEffect: A Critical Review on Timing, Dose and Fractionation. Front Oncol2018;8:612.
16. Welsh JW, Menon H,Tang C, et al. Randomized phase I/II trial of pembrolizumab with and withoutradiotherapy for metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol2019;37:abstr 9104.
17. Minniti G, AnzelliniD, Reverberi C, et al. Stereotactic radiosurgery combined with nivolumab orIpilimumab for patients with melanoma brain metastases: evaluation of braincontrol and toxicity. J Immunother Cancer 2019;7:102.
18. Formenti SC,Rudqvist NP, Golden E, et al. Radiotherapy induces responses of lung cancer toCTLA-4 blockade. Nat Med 2018;24:1845-51.
19. Kong FM, Ten HakenRK, Schipper MJ, et al. Highdose radiation improved local tumor control andoverall survival in patients with inoperable/unresectable non-small-cell lungcancer: long-term results of a radiation dose escalation study. Int J RadiatOncol Biol Phys 2005;63:324-33.
20. Withers HR, SuwinskiR. Radiation dose response for subclinical metastases. Semin Radiat Oncol1998;8:224-8.
21. Zhang X, NiedermannG. Abscopal Effects With Hypofractionated Schedules Extending Into the EffectorPhase of the Tumor-Specific T-Cell Response. Int J Radiat Oncol Biol Phys2018;101:63-73.
22. Marciscano AE,Ghasemzadeh A, Nirschl TR, et al. Elective Nodal Irradiation Attenuates theCombinatorial Efficacy of Stereotactic Radiation Therapy and Immunotherapy.Clin Cancer Res 2018;24:5058-71.
23. Tang C, Liao Z,Gomez D, et al. Lymphopenia association with gross tumor volume and lung V5 andits effects on non-small cell lung cancer patient outcomes. Int J Radiat OncolBiol Phys 2014;89:1084-91.
24. Yovino S, GrossmanSA. Severity, etiology and possible consequences of treatment-relatedlymphopenia in patients with newly diagnosed high-grade gliomas. CNS Oncol2012;1:149-54.
25. Yovino S, KleinbergL, Grossman SA, et al. The etiology of treatment-related lymphopenia inpatients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulatinglymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifyingthe impact of radiation on immune cells. Cancer Invest 2013;31:140-4.
26. Venkatesulu BP,Mallick S, Lin SH, et al. A systematic review of the influence ofradiation-induced lymphopenia on survival outcomes in solid tumors. Crit RevOncol Hematol 2018;123:42-51.
27. Contreras JA, LinAJ, Weiner A, et al. Cardiac dose is associated with immunosuppression and poorsurvival in locally advanced non-small cell lung cancer. Radiother Oncol2018;128:498-504.
28. Fang P, Jiang W,Davuluri R, et al. High lymphocyte count during neoadjuvant chemoradiotherapyis associated with improved pathologic complete response in esophageal cancer.Radiother Oncol 2018;128:584-90.
29. Ladbury CJ,Rusthoven CG, Camidge DR, et al. Impact of Radiation Dose to the Host ImmuneSystem on Tumor Control and Survival for Stage III Non-Small Cell Lung CancerTreated with Definitive Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys2019;105:346-55.
30. Markovsky E, BudhuS, Samstein RM, et al. An Antitumor Immune Response Is Evoked by Partial-VolumeSingleDose Radiation in 2 Murine Models. Int J Radiat Oncol Biol Phys2019;103:697-708.
31. Luke JJ, Lemons JM,Karrison TG, et al. Safety and Clinical Activity of Pembrolizumab and MultisiteStereotactic Body Radiotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors. J ClinOncol 2018;36:1611-8.
32.Formenti SC, DemariaS. Understanding Responses to Stereotactic Body Radiotherapy and Pembrolizumab.J Clin Oncol 2018;36:2661-2.
33.Meng X, Feng R, YangL, et al. The Role of Radiation Oncology in Immuno-Oncology. Oncologist2019;24:S42-S52.
34. Postow MA, CallahanMK, Barker CA, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in apatient with melanoma. N Engl J Med 2012;366:925-31.
35. Kwon ED, Drake CG,Scher HI, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients withmetastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed afterdocetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind,phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:700-12.
36. Ruiz-Bañobre J,Areses-Manrique MC, MosqueraMartínez J, et al. Evaluation of the lung immuneprognostic index in advanced non-small cell lung cancer patients undernivolumab monotherapy. Transl Lung Cancer Res 2019;8:1078-85.
37. Tang C, Welsh JW, deGroot P, et al. Ipilimumab with Stereotactic Ablative Radiation Therapy: PhaseI Results and Immunologic Correlates from Peripheral T Cells. Clin Cancer Res2017;23:1388-96.
38. Kang J, Demaria S,Formenti S. Current clinical trials testing the combination of immunotherapywith radiotherapy. J Immunother Cancer 2016;4:51.
39. Fujisaki J, Wu J,Carlson AL, et al. In vivo imaging of Treg cells providing immune privilege tothe haematopoietic stem-cell niche. Nature 2011;474:216-9.
40. Anagnostou V, SmithKN, Forde PM, et al. Evolution of Neoantigen Landscape during Immune CheckpointBlockade in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov 2017;7:264-76.
41. Zaretsky JM,Garcia-Diaz A, Shin DS, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance toPD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 2016;375:819-29.
42. Pauken KE, SammonsMA, Odorizzi PM, et al. Epigenetic stability of exhausted T cells limitsdurability of reinvigoration by PD-1 blockade. Science 2016;354:1160-5.
43. Koyama S, Akbay EA,Li YY, et al. Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associatedwith upregulation of alternative immune checkpoints. Nat Commun 2016;7:10501.
44. Gettinger SN, WurtzA, Goldberg SB, et al. Clinical Features and Management of Acquired Resistanceto PD-1 Axis Inhibitors in 26 Patients With Advanced Non-Small Cell LungCancer. J Thorac Oncol 2018;13:831-9.
45. Horn L, Spigel DR,Vokes EE, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients WithAdvanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized,Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol2017;35:3924-33.
46. Rittmeyer A, BarlesiF, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previouslytreated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, openlabel, multicentrerandomised controlled trial. Lancet 2017;389:255-65.
47. Darragh LB, OweidaAJ, Karam SD. Overcoming Resistance to Combination Radiation-Immunotherapy: AFocus on Contributing Pathways Within the Tumor Microenvironment. Front Immunol2019;9:3154.
48. Auperin A, LePechoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequentialradiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol2010;28:2181-90.
49. Teng F, Meng X, KongL, et al. Progress and challenges of predictive biomarkers of anti PD-1/PDL1immunotherapy: A systematic review. Cancer Lett 2018;414:166-73.
50. Taube JM, Klein A,Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of thetumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin CancerRes 2014;20:5064-74.
51. Sun R, Limkin EJ,Vakalopoulou M, et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imagingbiomarker, retrospective multicohort study. Lancet Oncol 2018;19:1180-91.
52. Krieg C, Nowicka M,Guglietta S, et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response toanti-PD-1 immunotherapy. Nat Med 2018;24:144-53.
53. Grassberger C, EllsworthSG, Wilks MQ, et al. Assessing the interactions between radiotherapy andantitumour immunity. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:729-45.
54. Hwang WL, NiemierkoA, Hwang KL, et al. Clinical Outcomes in Patients With Metastatic Lung CancerTreated With PD-1/PD-L1 Inhibitors and Thoracic Radiotherapy. JAMA Oncol2018;4:253-5.
本文轉載自VIP說，作者果果