——概 要——
來源：NCCN 官網截圖
１１月２５日，２０２１版NCCN NSCLC指南公布，肺癌的免疫治療再迎新格局，本文結合國家癌症中心主任、中國醫學科學院腫瘤醫院院長赫捷院士團隊，在國際權威期刊《Journal of Thoracic Oncology》雜誌發表的有關中國肺癌篩查防控現狀以及治療進展的社論文章，並結合現有IO領域的臨床數據，將免疫單藥、雙免疫聯合療法、雙特異性單克隆抗體在研情況進行匯總，以饗讀者。
——流行病學（Epidemiology）——
包括建立癌症監測系統以及開展癌症防治計劃。原衛生部於2008年啟動了國家癌症登記和跟蹤計劃，癌症登記處的數量從2008年的95個增加到2019年的574個。
如下圖所示，為了方便對比，數據都採用的是標準化發病率和標準化死亡率。
2015年中國新診斷出的肺癌病例總數約為78.7萬，相當於每天新診斷出2100多例肺癌，約佔所有惡性腫瘤的20%。城市地區男性肺癌發病率低於農村地區，而女性肺癌發病率則相反（城市地區高於農村地區）。在40歲以下，特定年齡段的肺癌發病率相對較低，此後急劇上升，在80至84歲年齡段的男性和女性人群中均達到峰值。在此之前，女性肺癌的發病率顯著低於男性。
而在死亡率方面，2015年有約63.05萬肺癌患者死亡，相當於每天平均死亡超過1700人。肺癌死亡率佔所有癌症的比例為27%。數據還是非常觸目驚心的。其中，農村地區男性肺癌死亡率高於城市地區，男性肺癌的死亡率高於女性。
發生率的Figure1與死亡率的Figure2來看，不同年齡組肺癌死亡率的趨勢與發病率的趨勢是相似的。
隨著經濟的發展和逐漸西化的生活方式，室外和室內的空氣汙染，燃煤，生物質燃料等汙染，意味著中國人接觸致癌物質的概率更大。然而，大多數肺癌的發病率和死亡率都可歸因於吸菸，主動吸菸是導致男性肺癌死亡的主要原因。
根據全球成人菸草調查報告中的中國數據，目前抽菸的比例為26.6%（男性50.5%、女性2.1%），儘管這個數據與2010年的28.1%和2018年的26.6%沒有顯著性不同，但我國成人吸菸率整體是呈下降趨勢的。但值得注意的是，僅有16.1%的吸菸者計劃或正在考慮在未來12個月內戒菸。菸草控制，可以說是我國肺癌防治工作的最重要問題之一。
——篩查（Screening）——
理論上，篩查是降低肺癌死亡率的可靠策略。根據國家肺癌篩查試驗的結果，低劑量螺旋CT（LDCT）篩查是降低肺癌死亡率的最有效方法。
中國在全國範圍內開展了兩項大規模的、以人群為基礎、有組織的肺癌篩查項目：城市癌症早診早治項目（CanSPUC）和農村癌症早診早治項目（RuraCSP）。是由國家衛生委員會資助的癌症篩查項目。
RuraCSP和CanSPUC均以高危因素評估、低劑量螺旋CT作為主要技術手段，對適齡人群進行肺癌篩查。
RuraCSP於2010年開始，通過對中國六個省/直轄市的農村高危人群進行肺癌篩查，13,000名肺癌高危個體通過了LDCT篩查，肺癌檢出率為1％。
對於我國普通社區人口，CanSPUC項目於2012年啟動。截至2017年底，共有521,302名符合條件的參與者通過CanSPUC被確定為肺癌高風險，其中163,752名參與者接受了LDCT篩查。
為進一步提高我國肺癌的診療水平、改善患者的預後、給各級臨床醫師提供專業的循證醫學意見，中華醫學會組織全國的專家制定了《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》。（原文中該圖沒有）
為了優化利用有限的醫療保健資源，在RuraCSP與CanSPUC項目中，都採用兩條策略：篩選出具有相對肺癌高風險人群，繼而對這些高危人群進行LDCT掃描。
除國家項目外，一些以人口為基礎的、有組織的肺癌篩查項目是由地方政府資助的，例如天津和上海。
然而，肺癌高危人群的識別和LDCT檢測的高假陽性率仍然對肺癌篩查的成功和成本效益構成挑戰。科技部支持了多項研究，以解決肺癌篩查中的關鍵問題。國家肺癌隊列研究始於2017年，旨在從有肺癌風險的人群中收集生物樣品對肺癌患者進行進一步研究。
——診斷（Diagnosis）——
有很多類型的成像技術可以用於肺癌診斷，其中，高解析度CT是診斷肺癌最重要的技術。
得益於微小的間隔掃描(1毫米或更低至0.5毫米，正常的為5毫米），早期肺癌或「毛玻璃」結節都能夠有效被發現。高解析度CT也能幫助醫生觀察結節隨時間的變化，另一個優點是它能夠重建目標肺的三維圖像，這對於複雜的節段切除術是至關重要的。
近年來，更多的技術應用到肺癌診斷中。最關鍵的檢查是胸部HRCT掃描。除外還有EBUS-TBNA，支氣管超聲引導下經支氣管穿刺抽吸;發射計算機斷層掃描;GGO,毛玻璃樣陰影;HRCT，高解析度計算機斷層掃描;MRI，磁共振成像;正電子發射斷層掃描等。
下圖是可疑肺癌患者診斷流程圖：
——手術方法（Surgical Approaches）——
我國也採用最新的第八版的TNM分期，對於符合條件的患者來說，手術是I期至II期肺癌治療的關鍵，這一點幾乎沒有爭議。雖然肺葉切除術已經是標準的治療方法，但也有研究顯示，在部分I期肺癌患者中，在總生存期上，亞肺葉切除與肺葉切除是相近的，且能保存部分肺功能，應用前景廣闊。
另外，手術的時機也因人而異，因為無論是新輔助還是輔助治療，都能夠將5年生存期提高5%。
每一個病人都會由一個多學科小組（包括外科醫生，腫瘤科，藥學家和放射醫生）討論出合適的治療方法。系統治療和手術之間一般間隔時間為4到6周，如果全身治療包括放射治療，則延長兩周。
近年來，外科手術聯合酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)和免疫檢查點抑制劑的治療方法受到了廣泛關注，並取得了令人鼓舞的結果。
在過去的二十年中，肺癌外科手術治療發展迅速，在大多數省級或區域性醫療中心，微創手術如VATS已經被廣泛應用。外科手術的趨勢為：手術切口變得「更少、更小」，而切除手術過程則變得「更複雜、更迅速」。外科醫生也在試圖將傳統的三孔VATS技術提升到單孔VATS，減少患者創口數量，隨著科技的發展，機器人輔助手術也開始應用起來。
—放射治療（Radiation Oncology）——
我國已建立起1413個放射治療中心。86.2%的中心可以提供三維適形放射治療，67.4%的中心可以提供調強放射治療（IMRT）。包括四維CT或PET-CT模擬、IMRT/容積調強的弧形放射治療、影像引導的放射治療和運動管理等先進技術，已在全國範圍內被廣泛應用於肺癌治療。
在肺癌的多學科診療中，放療主要應用於早期和中期非小細胞肺癌（NSCLC）。立體定向放療早期不可手術患者的標準治療方法。放療聯合化療法主要用於局部晚期患者，標準劑量為60 Gy。與歐美國家相比，中國接受同步化放療（CCRT）的患者更少，其中一個可能的原因是中國人群更易發生放射性肺炎。對於完全切除pIIIA-N2 NSCLC的患者，術後放療的作用仍存在爭議。對於晚期NSCLC患者，放療主要起到姑息作用，以改善其生活質量。對於局限期小細胞肺癌（SCLC），60Gy（每日一次）為最常見的推薦劑量。有研究發現，3周內給予劑量45Gy（每日兩次）與60Gy（每日一次）方案療效相當，但對患者更方便。
儘管在過去幾十年中，放射治療在肺癌中的應用已大大增加。但是，放射治療的可及性和治療需求之間仍然存在差距。根據2017年中國放射腫瘤學協會的調查，只有不到50%的需要放療的患者用上了放療。放療設備配備不足和放療人才緊缺是目前亟需解決的問題，此外，各個地區放療發展不均衡也是一個重要問題。
—系統治療（Systematic Therapy）——
超過三分之一的肺癌患者在確診時即為晚期或轉移性疾病，全身系統治療是主要的治療策略，包括化療，靶向治療和免疫治療。我們鼓勵多學科團隊共同參與治療決策的討論,為晚期/轉移性肺癌患者制定個體化的最佳治療方案。
將上述內容翻譯重新整理成表格，如下。
以上內容翻譯自赫捷院士文獻。
——免疫治療——
除了化療，靶向治療外,免疫治療在肺癌領域也發展迅速。最早的時間可以追溯到2015年，FDA批准K藥用於非鱗狀NSCLC，之後，免疫治療的臨床數據不斷振奮人心。
國內免疫治療同樣不甘人後，K藥接連獲批3個適應症，卡瑞利珠單抗（CAMEL-303研究）獲批首個國產PD-1的肺癌一線適應症，另外，百濟、信達、羅氏、基石的PD-1/PD-L1陸續提交新適應症上市申請，競爭激烈。
——指南及共識——
為規範並指導免疫治療，2019版《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識》（下稱《專家共識》）與《2020 CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》相繼出臺，對於診療路徑做出相應指導。
晚期NSCLC治療路徑
並根據PD-L1的表達情況，對免疫單藥/免疫聯合化療進行了分層推薦。
來源：2019版《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識》
與《專家共識》不同的是，2020版首版CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南根據組織學分型進行推薦，沒有按照PD-L1表達狀況分層推薦。
來源：《2020 CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》
阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療四藥方案前移至II級推薦，並新增阿替利珠單抗+化療和卡瑞利珠單抗+化療為II級推薦。
——肺癌治療進入長生存時代——
來源：《NEJM》
2019年ESMO大會上，IMpower110研究首次公布。證實：在PD-L1高表達的EGFR和ALK野生型腫瘤患者中，與化療相比，阿替利珠單抗可將患者中位OS延長7.1個月（20.2個月 vs. 13.1個月，HR=0.59），為PD-L1高表達NSCLC患者一線治療提供了免疫單藥的新選擇（上圖）。
來源：2020ASCO CheckMate-227 研究
更讓人興奮的是，2020ASCO會上CheckMate-227三年隨訪數據的公布。
在至少隨訪三年的情況下，與化療相比，無論患者PD-L1表達水平如何均能從納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的治療中持續獲得總生存獲益，生存率達到33%；無論PD-L1表達水平如何（<1%或≥1%），納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的緩解持續時間是化療的3倍以上。
雙免疫治療讓去除化療成為可能。但CTLA-4單抗本身的毒副作用，一直是臨床無法迴避的問題。雙免疫治療也並非一路坦途，多個臨床試驗折戟沉沙。
免疫單藥/ 雙免疫聯合治療的失敗研究
雙免疫治療需要進一步優化，雙免疫聯合化療值得期待，新型抗體值得進一步探索
PD-1/CTLA-4雙抗理論上有望實現與PD-1單抗加CTLA-4單抗聯合療法相當的治療效果，但比其更好的安全性。多個雙抗項目仍在臨床階段。期望肺癌領域早日迎來雙抗時代的到來。
——展 望——
驅動基因陰性的晚期NSCLC在過去幾十年主要依賴化療，近幾年有了免疫單藥和免疫聯合化療的選擇。一線免疫單藥治療需要精準的選擇治療人群，免疫聯合化療雖然提高了療效，不良反應也會隨之疊加，長期化療的副作用也會影響患者的生活質量和長期生存的機會。實現無化療或避免長期化療是臨床努力的目標之一；
雙免疫組合療法的獲批使化療在一線治療中的地位進一步降低。無論是二聯療法還是三聯療法，雙免疫組合為晚期肺癌患者帶來了避免持續化療，顯著增加長期生存機會的一線治療新選擇，免疫治療將逐漸成為驅動基因陰性晚期NSCLC的治療基石，新型抗體，如TIGIT、雙抗都在臨床在研中，期待有更好的免疫藥物的出現應用。