《2020 NCCN妊娠滋養細胞腫瘤臨床實踐指南(第一版)》解讀

2020-11-28 醫脈通

作者:王麗娟,馮鳳芝,林仲秋,中山大學孫逸仙紀念醫院婦產科,中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科


2019年12月11日,美國國立綜合癌症網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)公布了《2020 NCCN妊娠滋養細胞腫瘤臨床實踐指南(第一版)》。這是NCCN繼2018年8月9日首次公布妊娠滋養細胞腫瘤臨床實踐指南以來發布的第三版(2020.V1)。其中第二版(2019.V2)指南與第一版(2019.V1)相比,流程圖完全相同,只是增加了討論部分。第三版指南在第二版的基礎上,進行了部分內容的更新,現對其進行簡要解讀。


1  2020版NCCN指南主要更新


與2019.V2相比,2020.V1更新主要體現在以下幾個方面。
1.1    整體更新    治療方案中的「全子宮切除術」改為「全子宮切除加輸卵管切除術」(包括文中腳註部分)。
1.2    非侵蝕性葡萄胎部分更新    將檢查項目中的「全血細胞分析」改為「全血細胞分析和血小板計數」。
1.3    滋養細胞腫瘤部分更新    (1)對於低危以及高危妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)的隨訪評估,添加了新的腳註「o」,指出對於葡萄胎後滋養細胞腫瘤或絨毛膜癌患者,經治療人絨毛膜促性腺激素(hCG)正常者,不建議進行影像學隨訪,因為hCG對該類型患者是可靠的腫瘤標誌物。(2)對於高危GTN患者的治療,在EMA/CO化療的同時,如有腦轉移者可考慮進行腦放療,將「立體定向腦放療±鞘內注射甲氨蝶呤(MTX)」移至「全腦放療」前。(3)對於中間型滋養細胞腫瘤,本指南列出其轉移途徑,並給出最佳綜合治療建議,詳見《NCCN姑息治療指南》。同時,添加了關於隨訪評估的新的腳註「u」,指出胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)或上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)治療後,如hCG升高不明顯,不能作為可靠的腫瘤標誌物者,需進行影像學隨訪;如hCG治療前有升高者,隨訪時仍需定期檢測hCG。這點與低危以及高危GTN不同。
1.4    GTN的系統治療部分更新    與之前相比,本版對該部分內容進行了大幅度修改和整理,包括增加了新的腳註,更新了給藥方案,並增加了以下針對耐甲氨蝶呤高危GTN及中間型滋養細胞腫瘤(PSTT和ETT)的有效治療方案或藥物:(1)以氟尿嘧啶為基礎的方案。(2)以卡培他濱為基礎的方案。(3)吉西他濱±順鉑。以上屬於「在特定條件下有效」的治療方案。指南中提出的按最優級別分類法適用於所有治療方案的選擇。


2  指南主要內容


2.1    概述    妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一組原發於子宮胎盤組織的良惡性腫瘤。GTD具有獨特的發病機制,即由具有局部侵襲性或轉移潛能的妊娠組織發展而來的母體腫瘤。世界各地區的GTD發病率不同,與歐洲和北美相比,亞洲人群的發病率更高。造成各地發病率不同的原因主要是診斷標準、實踐報導、流行病學數據的質量、飲食及營養等因素方面的差    異。美國報導的GTD發病率為每1000次妊娠中約有1次。


葡萄胎是最常見的GTD類型,也稱為葡萄胎妊娠,被認為是一種良性的癌前病變。GTN是GTD的惡性類型的統稱,包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、PSTT、ETT。葡萄胎約佔所有GTD的80%,侵蝕性葡萄胎佔15%,絨毛膜癌及其他罕見的類型佔5%。GTN是可治癒性疾病,治癒率近100%,且治療通常可以保留生育功能。


2.2    妊娠滋養細胞疾病分類    葡萄胎是因異常受精而形成的,根據不同的形態、核型及惡性潛能可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。約80%完全性葡萄胎是由於缺乏核DNA的卵子異常受精而形成的,具有來自單個精子的單倍體基因組複製而成的兩條相同的父系染色體,其餘20%完全性葡萄胎是由兩個精子受精而成的。部分性葡萄胎是由一個正常卵核通過以下兩種方式之一異常受精而形成的:(1)與單個精子受精並隨後由父代染色體複製。(2)通過雙精子受精。部分性葡萄胎可以含有胚胎組織,但完全性葡萄胎不含胚胎組織。


葡萄胎後GTN包括侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌,其中完全性葡萄胎約有15%~20%可發展為葡萄胎後GTN,而部分性葡萄胎僅1%~5%。據報導,葡萄胎後GTN發生率約18%~29%。儘管完全性葡萄胎早期診斷率明顯提高,但發展為葡萄胎後GTN的比例似乎很穩定。葡萄胎通過組織植入及靜脈播散侵犯子宮肌層而形成侵蝕性葡萄胎,大約15%侵蝕性葡萄胎有肺轉移或陰道轉移。葡萄胎妊娠終止後,通常根據持續性升高的hCG診斷為侵蝕性葡萄胎。
絨毛膜癌由絨毛滋養細胞發展而來,這些惡性上皮性腫瘤的特徵包括異常的滋養細胞增生和不典型增生,hCG分泌,絨毛缺失,出血及壞死。據報導,絨毛膜癌可繼發於不同的妊娠事件,包括葡萄胎(最常見,約50%),足月妊娠或早產(25%),輸卵管妊娠或流產(25%)。大約2%~3%葡萄胎可發展為絨毛膜癌。


中間型滋養細胞腫瘤(intermediate trophoblastic tumor,ITT)是GTN中罕見的類型,包括PSTT和ETT,發病率為100 000次妊娠中約1次,佔所有GTN的約1%。大多數PSTT繼發於非葡萄胎妊娠,多在距上次妊娠數月至數年時發生,少數情況下,PSTT可繼發於葡萄胎妊娠清宮後。PSTT起源於胎盤種植部位的間質滋養細胞,主要由肌層間浸潤的單核中間型滋養細胞組成,無絨毛。PSTT與絨毛膜癌相比,較少出現血管浸潤、壞死和出血。
ETT是與PSTT相似的罕見類型。根據形態和組織化學特徵,它似乎是由絨毛膜型中間型滋養細胞惡性轉化而來。典型的ETT通常發生在足月分娩數年後。


2.3    葡萄胎


2.3.1    臨床表現及輔助檢查    葡萄胎患者常見的症狀是陰道流血,通常在妊娠6~16周左右出現。由於妊娠早期超聲檢查及精確的hCG檢查的普遍應用,在提示可能是葡萄胎的臨床特徵如子宮大於停經周數、子癇前期、嘔吐、貧血及卵巢黃素化囊腫等出現之前,大多數葡萄胎病例多已得以發現。部分性葡萄胎生長較慢,可能在早期妊娠末期或中期妊娠早期出現臨床症狀,通常表現為不全流產或稽留流產,經清宮後行組織病理學檢查確診。
根據超聲檢查結果聯合臨床症狀和hCG水平,常常能做出疑似葡萄胎的初步診斷。由於完全性葡萄胎的滋養層細胞過度增生,許多患者的hCG水平會明顯升高,有時會超過100 000 U/L。但是,僅有不到10%的部分性葡萄胎患者表現為hCG升高。完全性葡萄胎的特徵性超聲表現為伴隨異常腫物的子宮增大(即落雪徵),因絨毛膜水腫導致小囊腔出現,進而形成囊泡。但是,孕早期診斷葡萄胎時,可能不容易觀察到這些特徵。隨著葡萄胎妊娠進展,這些囊腔體積變大、數目變多。部分性葡萄胎超聲下可見的特徵包括胎盤內的局灶性囊性腔隙,沿長軸生長的妊娠囊或空囊和(或)胎兒異常或胎兒死亡。


對於葡萄胎患者,建議進行全面的病史採集及體格檢查,推薦的輔助檢查包括盆腔超聲、胸部X線檢查、hCG定量檢測、全血細胞分析、肝腎功能、甲狀腺功能及血型篩查。


2.3.2    治療    對於有生育需求者,葡萄胎的初始治療最好選擇吸宮和刮宮術,且最好在超聲監測下進行,以減少子宮穿孔風險。Rh陰性血型患者,需要在吸宮時給予抗D免疫球蛋白。為減少大出血發生風險,術中可以使用子宮收縮藥物[如麥角新鹼和(或)前列腺素製劑]並持續使用至術後數小時。對於年齡較大或無生育要求的葡萄胎患者,可以考慮進行全子宮切除術。術後行組織病理學檢查和可能的基因檢測,以證實葡萄胎的診斷。
儘管有證據表明,清宮術時行預防性化療可將葡萄胎後GTN的發生率降低3%~8%,但目前對於預防性化療仍有爭議。Cochrane資料庫的一項綜述(3項隨機對照試驗,n=613)沒有足夠的證據得出標準劑量的預防性化療可預防葡萄胎後GTN發生的足夠證據。然而,有證據表明,對於有惡變高危因素的完全性葡萄胎患者,預防性化療可降低其進展為GTN的概率。本版指南指出,有發生葡萄胎後GTN高危因素且無法進行hCG隨診或hCG隨診結果不可靠的患者,可給予MTX或放線菌素-D(Act-D)的預防性化療。葡萄胎後GTN的高危因素包括:年齡>40歲,hCG水平>100 000 U/L,子宮異常增大和(或)黃素化囊腫直徑>6cm。


2.3.3    隨訪    葡萄胎初始治療後需要進行hCG隨訪,以確保hCG水平恢復正常。GTD相關的hCG分子與正常妊娠相關的hCG分子相比,更具有異質性且更易降解。因此,應使用能夠檢測所有hCG類型的定量測定法進行檢測,這些類型包括β-hCG、核心hCG、缺刻β-hCG、β核心hCG和高糖基化hCG。15%~20%完全性葡萄胎可發展為葡萄胎後GTN,而部分性葡萄胎僅有0.1%~5%發展為葡萄胎後GTN。因此,定期監測有助於早期發現持續性GTN。單次葡萄胎妊娠後重複性葡萄胎的風險較低(<2%),但多次葡萄胎妊娠後重複性葡萄胎的風險顯著增加。


葡萄胎初始治療後hCG一旦降至正常後,只有不到1%的患者再次出現hCG升高。hCG正常後推薦再隨訪6個月,在此期間發生GTN的風險罕見。最近的研究表明,清宮後超過56d hCG才降至正常的完全性葡萄胎患者發生葡萄胎後GTN的風險是56d內降至正常者的3.8倍。


NCCN指南建議,治療後每1~2周行hCG檢測,直到正常,連續3次正常後,從hCG第1次正常的時間開始,每3個月檢測1次,共2次。在監測過程中,如hCG水平仍然升高,則按葡萄胎後GTN處理。


3  葡萄胎後GTN


葡萄胎後GTN一般通過hCG監測來診斷。NCCN指南使用FIGO標準,具有下述條件之一即可診斷葡萄胎後GTN:(1)hCG水平至少3周連續4次測定呈平臺(±10%以內)。(2)hCG水平至少2周連續3次測定上升(≥10%)。(3)hCG水平在葡萄胎清宮後6個月仍未正常。
葡萄胎後GTN的評估和分期應包括病史採集和體格檢查,盆腔都卜勒超聲和胸部X線檢查以評估是否有轉移。盆腔都卜勒超聲用於排除妊娠,測量子宮大小,確定子宮內腫瘤的體積和血供。若胸部X線檢查正常,則不需要進行其他影像檢查即可開始治療。
對於持續性葡萄胎後GTN,可以考慮再次擴宮和刮宮或者全子宮切除術。一項為期10年的觀察性研究分析了544例因持續性葡萄胎後GTN行二次清宮的患者,結果表明經二次刮宮後,約68%患者無疾病證據或化療指徵。但是,二次清宮時組織學證實為持續性滋養細胞疾病且尿hCG>1500 U/L者,需要化療的概率更大。目前,已有幾個研究討論了哪些患者更適合行重複性刮宮。
再次手術治療後,應每2周檢測1次hCG,直至連續3次正常後,改為每月檢測1次,連續監測6個月。如出現轉移病灶,或組織病理學診斷為絨毛膜癌,或hCG持續升高(平臺或上升),推薦直接按照GTN處理。


4  妊娠滋養細胞腫瘤


4.1    臨床表現及輔助檢查   


GTN的臨床表現多樣,與前次妊娠、疾病類型和程度有關。葡萄胎後GTN,包括侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌,可表現為葡萄胎妊娠初始治療後不規則陰道流血、子宮不規則增大及雙側卵巢增大。然而,繼發於正常妊娠和非葡萄胎妊娠後的絨毛膜癌患者可能無類似症狀和體徵。滋養細胞腫瘤血管脆弱,因此,轉移性病變常伴出血。此外,轉移性病變還可能會引發神經系統症狀或肺部症狀。ETT和PSTT典型的臨床症狀表現為妊娠後子宮異常出血。


GTN的處理包括病史採集、體格檢查及轉移灶的影像學檢查,包括胸部/腹部/盆腔CT平掃及增強,如果有增強掃描的禁忌證,可考慮行MRI;如有肺部轉移,則行腦部MRI(首選)或腦部CT。由於存在出血風險,不建議對下生殖道可見病變進行活檢。此外,建議再次行全血細胞計數、肝腎功能、甲狀腺功能和hCG檢測。如果hCG升高而無影像學的疾病證據,考慮幻影hCG的可能性。若hCG升高而高糖基化hCG正常,則提示可能為靜止期GTN,不需要即刻進一步治療。


基於上述檢查結果,可根據當前FIGO分期和預後評分系統對GTN進行分期和評分。根據腫瘤的位置和程度進行GTN分期:(1)Ⅰ期:病變局限於子宮。(2)Ⅱ期:病變直接蔓延或轉移到其他生殖器官。(3)Ⅲ期:病變轉移至肺。(4) Ⅳ期:肺部以外的其他部位轉移。目前的FIGO預後評分系統改良自WHO分類,其納入了Bagshawe評分系統的預後因素。FIGO預後評分系統基於可預測GTN單藥化療耐藥的危險因素進行評分,如年齡、前次妊娠、距前次妊娠終止時間、治療前hCG水平、腫瘤最大直徑(包括子宮)、轉移部位及病灶數目、既往化療失敗方案。所有項目評分的總分即FIGO預後評分,包括低危GTN(<7分)和高危GTN(≥7分)。此預後評分系統不適用於ITT,包括ETT和PSTT。


4.2    低危GTN


4.2.1    一線治療    低危GTN指FIGO預後評分<7分者,標準的一線治療方案是MTX或Act-D單藥化療。儘管有很多關於這些藥物的研究,但因這兩種方案使用的標準及藥物劑量不同從而無法比較兩者之間的優劣性。儘管有研究表明與MTX相比,Act-D不良反應更多,但其低頻率的給藥方案就能達到與MTX相似甚至更好的療效。2016年Cochrane資料庫一項納入的6個RCT研究,包括577例低危GTN患者的分析顯示:一線用MTX比Act-D失敗風險高,證據等級是中度(RR 3.55,95%CI 1.81~6.95,I2=61%)。同樣的,作者得出結論:Act-D比MTX的初治療效更好(RR 0.65,95%CI 0.57~0.75,I2=26%)。然而,以上資料有55%的數據來自於每周MTX肌注方案,這一方案的效果似乎比MTX 5d方案或8d方案差。一項由於招募不足而於近期關閉的Ⅲ期RCT臨床試驗對比了脈衝式Act-D方案與多日MTX方案的療效,發現前者的初治緩解率為75%,而後者高達88.5%(5d方案優於8d方案),但總體生活質量評分相似。脫髮在Act-D方案中更常見,而黏膜炎則多見於MTX方案。此研究中沒有患者需要用到多藥化療方案或挽救性手術以達到緩解。


單藥化療有Act-D方案和MTX方案。MTX 5d方案初治緩解率為87%~93%,8d方案為74%~93%。不推薦使用每周MTX肌注方案(30~50mg/m2)和MTX脈衝式給藥方案。儘管每周MTX肌注方案應用於預後評分0~1分者,其有效率是70%,但是對於評分2~4分及5~6分者,其有效性下降至40%及12%。然而,一項大樣本系列研究(n=618)根據預後評分分組進行分析,發現MTX 8d方案的療效更好。


多天MTX方案的藥物毒性較小,被指南推薦為低危GTN的一線治療。對於不能耐受MTX藥物毒性或有藥物使用禁忌者,通常可選擇Act-D作為二線治療。此外,亞洲國家常用的單藥化療方案還有依託泊苷和氟尿嘧啶。


NCCN專家組一致推薦至少每1~2周監測1次hCG。hCG正常後,建議再繼續2~3個療程化療以最大程度降低復發風險。治療後監測包括1年內每月測hCG及嚴格避孕(推薦口服避孕藥)。化療耐藥是指連續3個療程化療後hCG水平呈平臺或連續2個療程化療後hCG升高。出現化療耐藥需更換為二線化療方案進行治療。


4.2.2    二線治療    目前尚無關於低危GTN二線治療的RCT數據,但一般證據和共識支持有以下情況者更換為另一種單藥化療方案:對初始化療反應較好,但隨後hCG呈平臺,或患者由於藥物毒性限制了其用藥劑量及頻率者。病灶局限子宮且無生育需求者,可考慮行全子宮切除+輸卵管切除,原位保留卵巢,即使出現卵巢黃素化囊腫者也可保留卵巢。


對於hCG低水平患者,Act-D作為二線方案,反應率尚可。但hCG水平超過某個特定的閾值時,聯合化療方案作為二線治療更合適。方案選擇所依據的hCG閾值水平尚有爭議,有待進一步研究決定。


在一些大的病例研究中顯示,MTX耐藥GTN患者Act-D完全緩解率約為75%。一項納入358例低危GTN患者的回顧性研究顯示,有68例患者對5d MTX方案耐藥,而這部分患者應用二線藥物Act-D後,其完全緩解率約75%,所有進行三線多藥聯合化療的患者(不論是否需要手術治療)均長期緩解。與葡萄胎後GTN相比,臨床病理診斷為絨毛膜癌的患者與二線Act-D耐藥顯著相關。最近一項納入877例GTN患者的回顧性研究顯示,在初治給予8d MTX方案的患者中,有103例患者需要行5d Act-D方案二線治療,完全緩解率為75.7%(n=78)。有25例患者(耐藥或復發)需要行三線治療,總生存率為100%。


4.2.3    多藥聯合化療    單藥化療耐藥、疾病復發出現轉移者需要改為多藥聯合化療。達到下列標準者提示需要改為多藥:初治反應差,hCG水平明顯升高,出現轉移病灶,對更改後的另一種單藥方案耐藥。最常用的方案是EMA/CO方案。此種情況下使用EMA/CO方案是基於它對高危GTN的有效性。對於耐藥或復發的低危GTN患者使用EMA/CO方案的治癒率為100%。EMA/CO方案治療後病灶持續存在或復發的患者,按照高危GTN的方案處理,給予依託泊苷/鉑類為基礎的方案,可能的情況下行手術切除。


4.3    高危GTN的治療   


高危GTN指預後評分≥7分的FIGOⅡ~Ⅲ期患者和任何評分的FIGO Ⅳ期患者。葡萄胎後GTN患者很少為高危,根據大樣本病例研究估計僅佔6%(39/618)。高危GTN應當給予多藥聯合化療,可輔助手術或放射治療。通過多種治療方式聯合,高危GTN的治癒率可達90%,包括幾乎所有僅有肺/陰道轉移灶者及70%的Ⅳ期患者。影響預後的因素包括肝轉移和腦轉移,尤其是同時發生轉移者。然而,這些患者的預後現逐漸有所改善。


4.3.1    初始化療    EMA/CO方案是高危GTN最常用的初始治療方案,EMA和CO每周交替使用,並使用亞葉酸進行解救。基於現有的證據,該方案在可接受的藥物毒性內為高危GTN患者提供了最佳療效。多項研究證實了EMA/CO方案的有效性,所報導的完全緩解率為62%~78%,長期生存率為85%~94%。


報導用於高危GTN的一線化療方案有以下幾種:EMA/EP或EP/EMA,MEA,MAC,FA,MEF,CHAMOCA。由於缺乏RCT數據,系統評價尚不能明確哪一種是治療高危GTN的最優一線方案。對於超高危GTN患者,EMA/EP或EP/EMA方案有效,在部分患者中,其療效甚至優於EMA/CO方案。但由於EMA/EP(或EP/EMA)方案的藥物毒性較強,對持續性或復發病灶無法提供足夠的挽救性化療,限制了其作為初治標準治療的應用。


4.3.2    超高危GTN的誘導化療    超高危GTN指病灶廣泛轉移,預後評分>12分,預後較差者。這些患者直接開始標準聯合化療容易導致腫瘤破裂出血、代謝性酸中毒、敗血症和(或)多器官功能衰竭,可能導致患者早期死亡(如4周內)。為改善這部分患者的結局,可考慮在初始EMA/CO方案化療前給予依託泊苷和順鉑誘導化療。在一項納入140例高危GTN患者的研究中,33例超高危GTN在EMA/CO方案化療前予依託泊苷和順鉑誘導化療(第1、2天予依託泊苷100mg/m2和順鉑20mg/m2,iv drip,7d為1個療程,共1~3個療程)。結果顯示,接受誘導化療的超高危GTN患者的總生存率和早期死亡率比未行誘導化療的高危GTN患者明顯改善,分別為94.3%和0.7%。


4.3.3    中樞神經系統轉移患者的治療    對於有中樞神經系統(central nervous system,CNS)轉移患者,需要緊急幹預以控制顱內出血或顱內壓升高。葡萄胎後GTN的CNS轉移率低,但約20%的絨毛膜癌患者有CNS轉移。對於這些患者,除全身聯合化療外,還可採用其他治療方法,如全腦照射、立體定向放射外科手術和(或)開顱切除術。應用EMA/CO靜脈化療時,MTX應調整為高劑量(1g/m2),或鞘內注射MTX以增加血腦屏障的滲透度。據報導,腦轉移GTN患者治癒率約為50%~80%,取決於患者的症狀、病灶數目、大小及位置。


4.3.4    手術治療    對化療耐藥病灶行手術治療可能適用於高危患者,尤其是子宮或肺部有孤立病灶者。PET/CT有助於病灶定位。另外,介入治療用於預防或控制高危GTN病灶出血非常有用。選擇性動脈栓塞術可用於處理子宮/陰道或其他腫瘤病灶出血。在一項病例研究中發現,約50%高危GTN患者在治療過程中為了達到治癒的效果而進行了手術治療。


4.3.5    挽救性化療    儘管用了多藥聯合化療,仍有部分(30%~40%)高危GTN患者對一線治療反應不好或緩解後復發,其中大多數患者伴多發遠處轉移。給予依託泊苷和鉑類藥物進行挽救性化療,並結合手術切除持續存在的病灶,可治癒80%~90%的高危GTN患者。


對EMA/CO方案有反應,但hCG水平處於低水平波動或EMA/CO治療完全緩解後再次出現hCG上升者,EMA/EP或EP/EMA是可以考慮的最合適的治療方案。有報導顯示,對EMA/CO耐藥者改為EMA/EP治療後疾病完全反應/緩解率在75%~85%之間。


其他包括依託泊苷和一種鉑類聯合的化療方案對於含有MTX方案耐藥者有效。這些方案包括TP/TE,BEP,VIP和ICE。另外,TIP在含有絨毛膜癌成分的生殖細胞腫瘤的治療中用於挽救治療。


這些含有依託泊苷-鉑類的方案要求用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)支持,從而預防中性粒細胞減少以及治療延遲。對於這些患者,挽救治療總成功率大約為80%。與不良生存結局相關的因素包括:挽救治療開始時hCG水平較高,轉移病灶較多,肺和陰道以外部位的轉移病灶(Ⅳ期),FIGO評分>12分。


有幾個治療方案顯示對耐藥GTN有一些作用,包括大劑量化療(high-dose chemotherapy, HDC)聯合外周血幹細胞移植,免疫治療和其他化療方案。對於小部分患者而言,儘管其出現了多藥化療耐藥,但是有報導HDC聯合自體幹細胞支持可達持續完全緩解。一項回顧性研究中,32例難治性絨癌或預後不良的PSTT/ETT患者給予HDC和外周血幹細胞支持後,7例患者完全緩解。截止到數據分析日期,32例中仍有13例患者持續無病生存,這些患者均接受聯合或不聯合其他的治療的HDC方案。


帕姆單抗是一種單克隆抗體,它抑制程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1),其功能是作為一種檢查點蛋白調節包括T細胞在內的具有抗腫瘤活性的各種免疫細胞。GTN強表達程序性死亡因子配體1(programmed death ligand, PD-L1)。最近報導了4例耐藥GTN接受帕姆單抗治療後的結局,其中包括2例轉移性絨癌和2例轉移性PSTT或混合性PSTT/ETT患者。所有患者的腫瘤均高表達PD-L1。4例患者中有3例觀察到帕姆單抗的持續作用。另外,1例對帕姆單抗無反應者,其腫瘤組織雖然也強表達PD-L1,但缺乏腫瘤浸潤性淋巴細胞。


吉西他濱、卡培他濱和氟尿嘧啶對GTN也有潛在的治療作用。有限的資料顯示吉西他濱聯合或不聯合一種鉑類藥物也有治療作用。其他的對於GTN治療有潛在作用的方案還有針對腫瘤幹細胞的治療。也有報導卡培他濱單藥作為挽救治療方案成功的案例。亞洲的研究也報導了氟尿嘧啶聯合Act-D用於初始治療。


4.4    中間型滋養細胞腫瘤


4.4.1    臨床及病理特徵    雖然葡萄胎妊娠和絨毛膜癌來源於絨毛滋養細胞(如細胞滋養細胞和合體滋養細胞),但是ITT(包括PSTT和ETT)來源於絨毛外滋養細胞(如中間型滋養細胞)。ITT大約佔GTN病例數的1%,由於例數少,因此尚未能很好地闡明它們的生物學行為和治療方案。這些腫瘤的典型病例可以在正常妊娠後數月或者數年出現,也可以繼發於任何妊娠事件之後。最近一項關於62例ITT的研究表明,就前次妊娠和發病時間的間隔時長來講,ETT可能較PSTT更長。


PSTT和ETT通常生長緩慢,在原發疾病出現數月或數年後發生轉移,經常表現為異常子宮出血或停經。大多數ITT分泌hCG,但是與其他類型的GTN相比,hCG水平明顯較低。因此,對於GTN的這些亞型,hCG顯然是一個不太可靠的腫瘤標誌物。如hCG治療前升高者,仍將hCG作為隨訪監測的指標。ITT診斷時,有30%~50%的患者發生遠處轉移,最常見的轉移部位是肺。不同於其他類型的GTN,這些腫瘤更傾向於通過淋巴轉移。目前正通過國際滋養細胞疾病研究協會(International Society for the Study of Trophoblastic Disease, ISSTD)收集全球的PSTT和ETT的數據。


ITT通過其組織病理學特徵區別於其他類型的GTN。對於PSTT,免疫組化染色顯示細胞角蛋白、Mel-CAM和人胎盤生乳素(human pacental lactogen, hPL)瀰漫陽性,而hCG染色局灶陽性。細胞基因研究顯示PSTT二倍體者較非整倍體者更常見。對於疾病監測或指導臨床處理方面,血清hPL檢測無臨床價值。ETT與PSTT相比,其細胞更小,形態相對單一,並且其細胞呈巢式、結節狀、局限的生長方式;免疫組化染色顯示p63強表達,而Mel-CAM和hPL弱表達。ETT通常累及子宮下段和子宮頸管,由於其表現為上皮樣組織且表達p63和細胞角蛋白,因此可與鱗狀細胞癌相混淆。


由於這些腫瘤的少見性,通常都是進行小樣本的隊列研究,因此不能對ITT的危險因素進行嚴格的統計學分析。FIGO針對GTN的預後評分系統與PSTT和ETT的預後不能呈很好的相關性。基於目前現有的最大樣本的數據分析,PSTT和ETT佔GTD的0.23%(125/54 743),治療後5年和10年生存率分別為80%和75%。最重要的預後因素包括疾病晚期、與末次已知妊娠事件間隔≥48個月。其他不良預後相關的危險因素包括年齡較大、深肌層浸潤、腫瘤壞死、腫瘤較大和有絲分裂指數>5/10個高倍視野。


4.4.2    治療方案    ITT是相對化療耐藥的GTN,因此某種程度上需採取不同於侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌的治療模式,手術幹預在ITT的治療中扮演著更為重要的角色。PSTT和ETT的治療主要取決於是否有遠處轉移以及是否合併有高危因素。對於病灶局限者,推薦行全子宮切除術±盆腔淋巴結活檢術。對於孤立的轉移病灶,尤其是肺轉移者,應當行轉移病灶切除術。對於有轉移病灶者應當給予化療,而無轉移但合併有任何以上所說不良預後因素者應當考慮行化療。


儘管PSTT和ETT的最佳化療方案仍未確定,目前的臨床印象是要選擇含鉑/依託泊苷的方案,如EMA/EP或TP/TE。對於非轉移性疾病,生存率大約100%,而有轉移者為50%~60%。增加應用以鉑類為基礎的化療和大劑量化療可以提高有不良預後因素(如與末次已知妊娠事件間隔≥48個月)的ITT患者的總生存率。


此版指南中所涉及的單藥化療方案以及聯合化療方案同NCCN上一版指南,各方案的具體用法詳見《2019美國國立綜合癌症網絡妊娠滋養細胞腫瘤臨床實踐指南(第一版)》解讀。


5  討論


本版NCCN指南總體來講,更新的內容並不多。與2018年FIGO指南相比,二者並不完全一致。另外,一些內容的細節之處仍然值得我們思考。


5.1    與2018年FIGO指南的異同    二者所採用的GTN分期及預後評分均一致,總的治療原則一致,但仍存在一些差異,包括:(1) FIGO指南中葡萄胎的隨訪,依據屬於完全性葡萄胎還是部分性葡萄胎進行分層隨訪,更加節約資源且減少患者焦慮。因此,推薦按照FIGO指南對此類患者進行隨訪。(2)診斷葡萄胎後GTN的標準中,NCCN第三版指南中均提到「hCG水平在葡萄胎清宮後6個月仍未正常」可診斷為葡萄胎後GTN,以及「如出現轉移病灶,推薦直接按照GTN處理」。在FIGO指南中無此兩條診斷標準。(3)對於葡萄胎後GTN且局限於子宮者,如無生育要求,且患者有切除子宮的意願,可以依據NCCN指南行全子宮加輸卵管切除術。(4)由於ITT罕見,NCCN指南提到目前正通過 ISSTD收集全球的PSTT和ETT的數據,期待將來對於ITT的研究更加深入,出現更高級別的證據。


5.2    人絨毛膜促性腺激素檢測的問題    人絨毛膜促性腺激素是妊娠滋養細胞疾病診斷、判斷療效、隨訪監測的一個重要指標,因此其準確檢測尤為重要。當hCG低水平波動時,要注意幻影hCG、垂體性hCG以及異源型hCG的存在。是否存在幻影hCG可以通過尿液hCG定量檢測或血清稀釋後檢測明確,而垂體分泌的hCG者可以通過短效口服避孕藥後數值下降以明確診斷。另外,低水平升高的hCG也可見於靜止期GTD,可定期隨訪,有條件時也可檢測高糖基hCG明確疾病是否處於活動期。當hCG水平較高時,需注意HOOK現象的出現,如果對檢測結果存在疑問時,可以將血清稀釋後檢測。


5.3    化療方案的選擇    對於低危GTN,指南中明確提出了MTX和Act-D單藥化療方案,並就其不同情況下應用的優劣作出了比較。但高危GTN聯合化療方案孰優孰劣,怎樣選擇?在指南中提出最常用的是EMA/CO方案,但在既往的報導中有多種一線聯合化療方案。由於缺乏RCT數據,系統評價尚不能就哪一種是治療高危型GTN的最優一線方案得出結論。因此,需要多中心隨機對照研究得出進一步的結論。


5.4    肺部轉移病灶如何確定及評分    評價肺部轉移病灶的方法包括胸部X線檢查和胸部CT檢查,根據指南首先選擇胸部X線檢查,如果胸片檢查可見轉移病灶,則對其進行計數並根據數目進行相應的評分。如胸部X線檢查正常,對於葡萄胎後GTN不需要進行其他影像學檢查即可開始治療。對於除外葡萄胎後GTN和ITT的其他類型GTN,初始檢查包括胸部CT檢查,如肺部多發轉移,則需行腦部MRI或腦部CT。這裡需要指出的是,胸部X線檢查正常的情況下,胸部CT可能會提示單個或多個病灶轉移,這種情況下,胸部CT可以作為進一步評估的依據,但是不能作為分期和評分的依據。


5.5    中間型滋養細胞腫瘤(PSTT和ETT)患者淋巴結活檢問題    臨床Ⅰ期的PSTT/ETT患者盆腔淋巴結轉移的發生率估計為5%~15%,因此NCCN指南提出了對於PSTT和ETT患者手術切除範圍為全子宮切除±盆腔淋巴結活檢術,尤其對於病灶較大、深肌層浸潤的患者可考慮行淋巴結活檢術。因此,我們建議,術前通過刮宮或組織活檢診斷為PSTT/ETT者,行影像學檢查(如盆腔MRI或CT)評價病灶大小、肌層浸潤深度和盆腔淋巴結情況。如影像學評估淋巴結有異常,無論是否合併有高危因素,均建議行淋巴結活檢術;如影像學檢查正常,合併有高危因素者(如病灶較大、深肌層浸潤)可以考慮行淋巴結活檢;如二者均無異常,可以不行淋巴結活檢。


參考文獻略。


來源:王麗娟,馮鳳芝,林仲秋等,《2020 NCCN妊娠滋養細胞腫瘤臨床實踐指南(第一版)》解讀[J],中國實用婦科與產科雜誌,2020,1:74-79。

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