放療是最常用的三大治療癌症的方法之一，被廣泛應用在多種癌症的治療。隨著科技的發展，放療設備和技術不斷完善，治療效果越來越好，受到眾多患者的青睞。在肺癌領域，放療有著舉足輕重的地位，時值全球肺癌關注月，醫學界腫瘤頻道有幸邀請到上海市胸科醫院放療科副主任蔡旭偉教授，為大家分享肺癌放療領域的最新診療進展以及放療+免疫治療在肺癌診療的臨床應用。
新時代：放療技術極速發展，高端設備層出不窮
▌ 放療技術從二維，發展到四維
歷經百餘年發展，放療設備已經從功能單一的深部治療機發展到主流的直線加速器以及質子、重離子加速器等高精尖設備，放療技術也從傳統二維演進到現代的三維、四維。蔡旭偉教授介紹，現代放療技術如調強放療和立體定向放療等技術的基石是三維適形放療，其設備方面主要為加速器改為多葉光柵，寬度逐漸變窄，適形性更好。
從本世紀初，立體定向放療大範圍應用於腫瘤臨床治療。蔡旭偉教授表示，對於早期肺癌患者，立體定向放療的疾病控制效果不亞於手術，而對於晚期骨轉移的患者，立體定向放療也是目前主要治療手段。
▌ 放療兩大新技術，將精準診斷與治療「完美」結合
放療的新技術，主要有影像引導放療和自適應調強放療，後者包括調強適形質子放療與調強適形光子放療。
隨著精準放療發展理念的進一步強化，影像引導放療成為當前臨床放療的常用的技術。「影像引導放療主要基於CT影像下的引導，在進行立體定向放療之前，先應用CT掃描，驗證是否存在擺位誤差，然後實行體位調整，並及時進行重新設計。」
「一些部位病灶每天的位置是不一樣的，比如前列腺和盆腔部位，病灶的位置會有微小差異，因此每天都要進行CT掃描，進行在線設計和調整。」但蔡旭偉教授提到，採用CT掃描對軟組織的分辨能力並不理想，針對盆腔部位腫瘤，不能進行增強CT掃描。平掃CT解析度差，且CT射線對人體有一定影響。
因此，目前一些影像引導放療會使用磁共振影像引導技術，蔡旭偉教授表示，磁共振射線無汙染，且綠色環保，對軟組織的分辨能力更高。「磁共振引導下放療有兩個好處：其一，對於腹盆腔部位腫瘤患者沒有影響；其二，對於運動度較大的腫瘤，例如肺部腫瘤，腫瘤會隨著呼吸運動，在治療過程中可以實時監控。這更適合肺部腫瘤患者。如果腫瘤運動超出了照射範圍，射線就會停止照射。如果病灶在射線照射範圍內，射線會持續輸出，起到實時監控的目的。」
自適應調強放療技術，此前多為調強適形光子放療，目前光子設備已經發展到頂峰，而質子放療深度更強，能量能夠集中釋放，在釋放範圍內，射線對組織有很好的殺傷作用，且對健康組織有很好的保護作用。蔡旭偉教授表示，質子放療是今後發展的方向，但還存在很多不確定因素，比如質子重離子的一些生物學效應還有很多未知，還需要進一步探索。
早期肺癌篇：錯失手術機會，還能選擇放療，療效與手術相當？
近年來，立體定向放療在臨床上應用較多，主要用於早期非小細胞肺癌。「在我國，早期肺癌患者目前的治療原則是手術治療，但肺癌是老年病，一些患者會伴有其他內科疾病，例如心血管疾病、糖尿病等，不合適進行手術，這種情況下，立體定向放療不失為一種較常見的治療手段。」
據蔡旭偉教授介紹，在不適合手術的早期肺癌人群中，既往研究數據顯示，患者3年疾病控制率與手術治療相當，總生存相對較差，但其死亡原因並不完全來源於腫瘤。目前國內外都在進行相關研究，分析可手術患者和立體定向放療患者生存情況是否一致。2015年一項臨床研究表明，放療療效並不比手術差，3年生存率比手術要高。但目前在我國，針對早期肺癌的治療，多數人更傾向於手術治療。
在蔡旭偉教授看來，對於早期肺癌來說，放療有一定優勢，在一部分患者中可謂「無刀勝有刀」。「相對放療，手術治療後患者康復時間較長，創口癒合需要一定時間，而放療後康復時間更短。因此對於早期肺癌患者，不適合手術的，可以選擇立體定向放療，對於可手術的患者，我們還在等待臨床研究給我們答案，是否選擇立體定向放療效果更好。我相信未來立體定向放療在早期肺癌治療中會有更高的地位，並且放療與手術也會有更好地結合。」
局部晚期篇：放療與化療、免疫強強聯合，締造生存新高度
▌ 同步放化療序貫免疫治療，改變臨床實踐
對於不可手術的局部晚期非小細胞肺癌，此前同步放化療一直是它的標準治療方案，直到2017年，PACIFIC研究改變了臨床實踐。
蔡旭偉教授向我們介紹了PACIFIC研究，在這項針對不可切除Ⅲ期（局部晚期）非小細胞肺癌的研究中，患者接受同步放化療後，再用免疫藥物PD-L1抑制劑進行鞏固治療。該研究顯示放化療之後，使用免疫藥物進行鞏固治療一年，能顯著提高患者的生存療效，4年的生存率接近50%，中位OS接近4年，也就是說，有一半的患者通過PACIFIC模式活過了4年，是非常了不起的進步。
究竟哪些患者能夠從同步放化療續貫免疫治療中獲益？蔡旭偉教授表示，從亞組分析中可以看到，驅動基因突變陽性的患者不能從該方案中獲益，PD-L1表達＜1%的患者獲益也不夠理想，「但是這一研究的入組患者人數相對較少，是否絕對不能獲益，還不能給出肯定答案。在美國獲批的適應證中，驅動基因陽性的患者是沒有被排除在外的。但是在歐洲，驅動基因陽性的患者是被排除在外的。中國的指南不建議納入驅動基因陽性的患者。究竟哪些人群適合這一方案，目前還沒有統一的標準。建議有條件的患者進行嘗試。」
對於如何更好地結合兩種治療手段，該研究提示，放療結束後14天內，使用免疫治療的患者，其療效比14天以後用免疫藥物的患者更好。提示化療與免疫藥物使用的時間越短，或許獲益越大。
▌ 放免聯合，毒性控制很關鍵
「進入免疫治療時代，放療聯合免疫提高了療效，但是肺炎發生率升高了，這種情況下需要確定精準的照射範圍，降低毒副反應的發生。隨著新藥的不斷發展，臨床醫生可以將亞臨床病灶交給藥物治療，將肉眼可見的病灶交給放療，達到更好的有機結合。」
隨著PACIFIC研究改變了臨床指南，很多學者開始探索，是否將免疫藥物提前與放化療同步使用。蔡旭偉教授表示，從目前報導的小樣本研究來看，同步放化療+免疫治療，沒有看到療效的進一步提高，但毒副反應是提高的，更多的數據有待大樣本數據告訴我們最終的答案。
晚期篇：免疫聯合放療，成為新治療策略
▌ 晚期不可手術患者，全身治療基礎上加用放療，可控制局部進展
晚期肺癌往往失去了根治性手術切除的機會，往往需要使用全身治療進行控制。隨著臨床診斷技術的不斷發展，PET-CT、磁共振等手段可以幫助醫生尋找病灶，判斷淋巴結是否轉移。而對於臨界狀態的淋巴結，影像學檢測精準度較差，需要進一步採用有創性手段來診斷，包括氣管鏡、腔內超聲、縱膈鏡等手段，來明確淋巴結是否轉移，進而決定治療方案，並在放療時做到精準治療。
晚期肺癌的治療手段以全身治療為基礎，包括化療、靶向、免疫藥物。在化療時代，藥物療效較差，患者中位生存期約為10個月左右，那時的局部治療是姑息減症的作用。
進入靶向、免疫治療時代後，隨著越來越多新藥的使用，晚期肺癌患者的中位生存時間大大提高，對於有驅動基因突變陽性的患者，靶向治療的中位生存時間超過30個月，「隨著疾病的進展，可能會出現局部轉移。這種情況下，引入局部治療手段，可以控制局部疾病的進展，不需要馬上換藥。」在蔡旭偉教授看來，靶向藥物其實是一種姑息治療手段，遲早會耐藥，如果把一種藥物的使用時間延長，患者整體的生存時間就會延長。
▌ 放療可引發機體免疫反應，與免疫同用有相互增效作用
免疫藥物的有效率雖然沒有靶向藥物高，但是它有生存「長拖尾效應」，免疫藥物有可能使一部分肺癌患者達到治癒，因此將免疫與放療聯合可能會有更好的療效。蔡旭偉教授介紹，從機制上來看，免疫與放療有天然的相輔相成的作用，放療使癌細胞凋亡後，會產生特異性抗炎反應，激活自體的免疫系統，這可能將原來對免疫治療無效的患者，變為有效，讓患者獲益。此外，在免疫治療過程中，如果出現局部進展，在進展部位引入放療，可能釋放新的腫瘤特異性抗炎，使免疫治療產生療效。
總結：早、中、晚期肺癌放療的未來發展值得期待
①同步放化療後序貫鞏固免疫治療更改了不能手術的晚期非小細胞肺癌的治療策略，顯著提高了患者的PFS和OS，而其毒副反應並未顯著增加。但是，免疫治療聯合同步放化療的時機有待我們進一步研究，在聯合治療中，如何控制毒副反應是值得進一步探索的。
②在早期肺癌中，放療與手術如何更好地打出配合戰？值得研究者進一步摸索。
③對於晚期肺癌患者，放療具有增敏免疫治療的療效。未來，兩者聯合使用的適用人群和最佳模式還有待更多的臨床試驗來驗證。
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