「上下求索」的局部進展期非小細胞肺癌放療劑量

2020-11-26 醫脈通

非小細胞肺癌（NSCLC）是死亡率最高的惡性腫瘤，每年超過100萬人死於NSCLC。接近1/3的NSCLC患者初診時為局部進展期非小細胞肺癌（LA-NSCLC）。目前，標準治療方案為同步放化療（CCRT），放療劑量為60-66Gy/1.8-2.0Gy，中位生存期大概在16-30個月左右。

對於LA-NSCLC患者的放療來說，已有很多關於分割方式和放療劑量的臨床研究，但是仍然不確定何為最優方案。那麼到底是接受「最大耐受劑量（Maximum tolerated dose, MTD）」的放療更好，還是接受「合理條件下儘可能最低（as low as reasonably achievable, ALARA）」劑量的放療更好呢？

這個問題可能沒有標準答案。如下會提供幾個事實，並引出分別支持兩方的觀點，您押大還是押小呢？

事實1：LA-NSCLC患者同步放化療後進展十分常見

支持MTD

LA-NSCLC的局部控制率僅為40-66%，最少75%的LA-NSCLC患者會最終因該病去世。雖然遠處轉移是LA-NSCLC患者死亡風險增加的原因之一，但是有高等級的臨床證據表明，LA-NSCLC的局部控制對提高患者生存數據十分重要。

一項納入6項meta分析的研究表明，同步放化療較序貫放化療可以提高患者6%的5年局部控制率（LCR）和5%的5年總生存（OS）。並且，在LA-NSCLC患者中，局部控制和OS密切相關（比值1:1）。

由於更有效的系統治療方法不斷問世，遠處轉移風險的不斷降低，LA-NSCLC患者的局部控制未來會更加重要。

放療推量或改變分割方式變相增強劑量在前列腺癌患者、頭頸癌患者中已獲得成功。LA-NSCLC中改變分割方式的大型研究也取得了陽性結果。在肺癌的放射生物學研究中也表明在肺癌患者中需要增加放療劑量，克服低氧和再增殖引起的放射抵抗。

早期肺癌中，立體定向放射治療（SBRT）顯示了良好的控制率。放療計劃制定的優化可以使進一步提高放療劑量、安全性變化不大提供了可能。

RTOG 0617研究表明，傳統分割下給予大靶區劑量的提升不能提高LA-NSCLC患者的生存結局，但是可以應用SBRT推量、粒子治療等補量方式，使LA-NSCLC患者繼續獲益。

支持ALARA

CCRT後大多數患者2年內會遠處轉移。胸部放療會引起很多急性、亞急性的劑量依賴型毒性，需引起重視。

60Gy/30f的分割方式是在40年前由裡程碑式的臨床研究確定的。之所以確定是因為60Gy組比50Gy組的OS和LCR稍微好一點。目前臨床實踐中LA-NSCLC接受更先進的技術治療，如上研究僅能作為參考。

一些回顧性分析表明，對於接受CCRT患者來說，劑量較大患者的生存獲益較大。但是例如RTOG 0617，研究存在嚴重的選擇偏倚。而其他改變分割方式和劑量的CCRT研究均未取得陽性結果。

Meta分析表明，提高劑量對單純放療患者可以獲益但是對於CCRT患者卻並非如此。LA-NSCLC的局部控制與腫瘤負荷、生物學行為相關性更大。

所以，我們應該開展應用最低劑量放療的臨床研究來得到理想局部控制的方案，確定「最小耐受劑量」。對於罕見的進展病例來說，再給予SBRT等進行解救治療。從而最大限度的降低毒性。

事實2：LA-NSCLC患者胸部放療的併發症發生率不高

支持MTD

取消預防野照射、靶區成像的進展、放療治療技術的進展已經把放療的毒副作用降到很低。兩個劑量爬坡研究已經表明，對於LA-NSCLC來說，74Gy/37f的治療是安全的，這支持了RTOG 0617研究應用了該治療方案。

RTOG 0617研究表明，60Gy組和74Gy組的3度不良反應發生率類似，說明現代胸部放療技術已能達到提高劑量的標準。在未來的臨床研究中，併發症的發生率會進一步下降，調強放療和粒子治療可以進一步提高LA-NSCLC患者的局控率。

放射性食管炎是一個重要的不良反應之一，其發生與照射劑量密切相關，但是大多數患者都能不間斷的完成更高劑量的放療。

支持ALARA

持續進展的證據表明，胸部放療可以造成很多預想不到的情況。下面會提供兩個例子。由於一些併發症的發生與劑量顯著相關，我們十分有必要探討放療劑量和LA-NSCLC生存獲益之間的關係（當然在沒有選擇偏倚的情況下），最大可能的降低劑量，達到局部控制。

現在，腫瘤領域中由患者報告結局（patient-reported outcomes, PRO）對於個體化診療和評估新治療方案中的地位越來越大。PROs在LA-NSCLC治療中顯得尤為重要，因為LA-NSCLC患者的健康狀況與併發症、腫瘤負荷、治療毒性密切相關。

在RTOG0617研究的PROs二次分析中表明，74Gy組患者較60Gy組患者的生活質量下降嚴重。高劑量放療所謂的「安全」應該用PROs進行重新評估。現有數據表明，患者自己匯報的毒性和臨床醫生評估的毒性發生率完全不同，尤其是在74Gy組。

最近不斷有文獻表明，在放療計劃制定過程中，應更加重視心臟受量的保護。最近的文獻表明，心臟放療受量和心臟時間發生、全因死亡率密切相關。

對於有心臟病史、吸菸史的患者來說，該趨勢更加明顯。這在NSCLC患者中太常見了。令人驚訝的是，這些不良反應很可能在放療後多年才會出現。回顧性分析表明，多餘、不必要的縱膈放療可以顯著的降低生存期。

胸部放療也可能直接冠脈狹窄、並且可能對免疫系統造成影響。

事實3：NSCLC的系統治療發展迅速

支持MTD

靶向治療和免疫治療進展迅速，這些藥物的介入可以顯著降低患者的遠處轉移概率。這意味著持續局部控制更加重要，如果誘導治療可以進一步縮小靶區，那麼增加放療劑量、甚至全部應用SBRT解決問題就變得更容易了。

免疫治療和高劑量放療是「好夥伴」。放療可能增強腫瘤抗原形成、增強細胞因子產生、調節腫瘤微環境、促進抗腫瘤免疫活性。多個前臨床研究已經表明放療和免疫治療的協同作用。這些效應在高聚焦、高劑量的放射治療中表現更為明顯。

支持ALARA

由於靶向藥物、免疫治療藥物的進展迅速，它們較化療相比能使NSCLC患者達到更好的疾病控制。

如果在LA-NSCLC中也能夠如此的話，那麼可能應用較低劑量的放療就能達到很高的局部控制率。對每個來說，都需要進行過分子分型、功能影像診斷等，確定特定腫瘤/淋巴結是否需要接受高劑量放療。

對於放療醫生來說，重新評估放療劑量和NSCLC的局部控制勢在必行，因為現在NSCLC患者早已成為多種具有異質性腫瘤的統稱，不是一種疾病了。

同時，新藥聯合放療可能會增加未知的毒性，所以應該選擇最低的放療劑量，達到最平衡的風險獲益比，並且放療劑量和毒性的風險必須經常重新被評估，最好以臨床研究的方式進行。

參考文獻
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等，略.

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