作者：zhulikou431
美國醫藥市場一直是全球市場的風向標，不僅是因為美國市場龐大，領導全球藥品創新研發；還因為美國藥品法規體系相對健全，在各個方面為各國藥政機構提供參考和借鑑。1962年在美國誕生的cGMP，是世界上第一部GMP。其中，為了保護患者的安全，對於企業放行到市場上的藥品，明確規定當發現缺陷時要及時召回。
在產品召回領域，美國是全球最早誕生產品召回制度的國家，從最早的1966年美國國會通過的《國家交通及機動車安全法》，制定並實施了一系列有關汽車產品安全召回的法規，後來召回制度又逐步擴大到了與人體安全健康有關的眾多產品。美國對藥品召回（Recall）的定義是企業對市場上銷售的有缺陷產品的撤回（removal)或更正(correction)，召回的類型主要有三種：企業自願召回、FDA要求召回和強制召回。
《美國聯邦法規》（英文簡稱是CFR）的第21章的7（C）部分為產品的自願召回提供了一般性指導。另外，FDA在2003年11月3日發布的技術指南《產品召回指南（包括撤市和更正）》（Guidance for Industry: Product Recalls, Including Removals and Corrections）涵蓋了更具體的建議，且適用於所有FDA監管產品的自願和強制召回工作。
根據FDA官網公布的數據，據不完全統計，在2020年FDA共召回藥品110例，醫療器械18例。今天，我們重點來匯總和分析一下2020年度的注射劑召回情況。
2020年FDA官網公布的注射劑召回事件共16起，均為自願召回；導致這些召回發生的原因涉及交叉汙染、產品混淆、防腐劑使用不當、發現微粒物質、高分子聚合物超標、雜質超標、空瓶或可能玻璃瓶破裂、貼錯標籤、安瓿瓶破裂、出現沉澱以及缺乏無菌保證導致所有無菌產品召回等（詳見表1）。
表1- 2020年FDA的注射劑產品召回事件
典型案例分析：
案例1-由於交叉汙染導致的產品召回
2020年度費森尤斯卡比（Fresenius Kabi）共有3次召回，其中7月22日和11月19日的產品召回是由於同樣的原因，均是注射劑產品（ 鹽酸右美託咪定）被另外一種活性成分（利多卡因）汙染。這個公司在2019年底被中國藥監局警告，並導致百濟神州召回一款在中國市場銷售的產品。
案例2-由於產品包裝混淆導致的產品召回
2020年度邁蘭製藥（Mylan）共有2次召回，其中8月的召回原因是由於在小盒包裝中存在注射用氨甲環酸和鹽酸胺碘酮這兩種注射劑的西林瓶發生了相互混淆。
另外一起類似的召回發生在3月24日，Fagron Sterile Services公司持有產品的召回是由於新斯的明甲基硫酸甲酯預灌封注射液的標籤貼錯。
案例3-由於發現微粒物質導致的召回
2020年度由於微粒物質導致的召回共5次，其中包括費森尤斯卡比（Fresenius Kabi）的酮咯酸氨丁三醇注射劑召回以及邁蘭製藥（Mylan）的注射用達託黴素召回等。如果靜脈注射劑含有可見顆粒的溶液，可能會導致嚴重的不良事件，包括但不限於局部刺激、血管炎/靜脈炎、抗原性或過敏性反應以及微血管阻塞，包括肺栓塞。這樣嚴重的缺陷發生，說明生產這些藥品的企業在硬體和軟體方面都存在明顯的缺陷；這樣的缺陷也體現了質量體系的運行質量不佳。
案例4-由於防腐劑使用不當導致的召回
2020年8月SCA 製藥的產品召回是由於其肝素鈉產品中包含未聲明的防腐劑苯甲醇。該產品標籤上列出了防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，不包含防腐劑苯甲醇。但是，現實情況是這些批次產品中存在的防腐劑苯甲醇與標籤不一致。這個問題是SCA製藥是在對產品低含量偏差調查的過程中發現的。對這個案例的分析，我們可以推測，這個偏差的發生，應該和不同種類產品之間的清潔操作不良有關。
案例5-由於結果超標導致的召回
2020年4月13日發生的Sagent Pharmaceuticals公司的甲基潑尼松龍琥珀酸鈉注射液召回是由於雜質超標；另外4月20日Braun Medical Inc公司注射用頭孢他啶和葡萄糖注射劑的召回是由於高分子聚合物超標。這個案例給製藥行業從業者的警示信息是：這些產品很可能使用了不良的API，或者發生了不期望的原輔料不相容的事件。
案例6-由於缺乏無菌保證導致的所有產品的召回
2020年1月FUSION IV Pharmaceuticals, Inc dba. AXIA Pharmaceutcal公司發生的召回是由於該公司的無菌保證水平出現問題導致的大規模的無菌產品召回。這個案例所包含的產品很多，因此本文沒有詳細列入。但是從召回產品涵蓋的品種和批次之多，可以推測：這個公司的質量控制體系基本失控，才會導致這樣大面積的惡性事件發生。也說明，美國政府期望將部分產業引導回流到美國的願望是多麼難以實現。
案例7-某公司產品召回導致的其他公司產品召回的連鎖召回
2020年4月QuVa Pharma, Inc.公司召回複合預灌封注射劑產品R.E.C.K. (Ropivacaine, Epinephrine, Clonidine, Ketorolac)是由於費森尤斯卡比（Fresenius Kabi）的酮咯酸氨丁三醇注射劑出現微粒物質召回引起的連鎖反應。因為該產品為複合產品，其中的Ketorolac（酮咯酸氨丁三醇）是由費森尤斯卡比（Fresenius Kabi）製備的。這個案例比較有意思，可謂中國古語所云：城門失火，殃及池魚。這個案例說明，在MAH選擇受託生產企業時，要綜合評估，避免選擇了豬隊友。
總結
從上面這些案例的具體信息和相關分析可以看出，美國製藥行業的優勢在商業運作和創新藥研發。在傳統藥品製造領域，美國製藥行業的優勢也不是很明顯。隨著中國新修訂《藥品管理法》的實施，以及中國藥品召回管理辦法的修訂，中國製藥企業面臨的合規壓力也非常大。希望中國企業結合上面這些案例，充分評估自己的產品和管理的不足，持續提高質量與合規水平，確保運營安全。
說明：本文不構成任何投資判斷和參考。
參考文獻
1-FDA官網信息。