周洋1，劉凌曦1，趙飛1，唐仕海1，彭華利1，肖穎彬2
1. 樂山市人民醫院 心胸外科（四川樂山 614000）
2. 第三軍醫大學附屬新橋醫院 心血管外科（重慶 400030）
關鍵詞：室間隔缺損；經胸封堵術；直視修補術；併發症；Meta 分析
引用本文：周洋, 劉凌曦, 趙飛, 唐仕海, 彭華利, 肖穎彬. 經胸封堵術與直視修補術治療室間隔缺損的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜誌, 2018, 25(1): 36-44. doi: 10.7507/1007-4848.201609072
摘要
目的 比較經胸微創封堵與開胸直視修補治療室間隔缺損的療效。 方法 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI、CBM、Chinese Clinical Trial Register、ClinicalTrials.gov 及萬方資料庫，檢索時間為建庫至 2016 年 7 月 31 日。篩選滿足納入標準的文獻，提取數據並評價文獻質量，採用 RevMan 5.0 和 Stata 14.0 進行 Meta 分析。
結果
11 篇文獻滿足納入標準，其中 5 篇隨機對照試驗（RCT），6 篇隊列研究，共 2 504 例患兒。RCT 的 Meta 結果顯示兩種手術成功率差異無統計學意義（RR=0.99，95%CI 0.96～1.03，P=0.70）；隊列研究發現經胸封堵組的手術成功率低於直視修補組（OR=0.21，95%CI 0.08～0.55，P=0.002）。RCT 和隊列研究的結果一致發現經胸微創封堵組相對於開胸直視修補組，手術時間（RCT MD=–79.38，95%CI –95.00～–63.76，P<0.000 01；隊列研究MD=–66.26，95%CI –71.20～–61.31，P<0.000 01），住院時間（RCTMD=–2.10，95%CI –2.65～–1.55，P<0.000 01；隊列研究MD=–3.99，95%CI –6.03～–1.94，P=0.000 1）均縮短，且需輸血例數也減少（RCT RR=0.04，95%CI 0.01～0.11，P<0.000 01；隊列研究OR=0.01，95%CI 0.00～0.13，P=0.001）。RCT 和隊列研究結果均發現經胸封堵術能降低術後心律失常發生率（RCT RR=0.20，95%CI 0.13～0.32，P<0.000 01；隊列研究OR=0.46，95%CI 0.31～0.67，P<0.000 1）。RCT 發現經胸封堵術會增加瓣膜反流風險（RR=1.45，95%CI 1.07～1.96，P=0.02）；隊列研究提示經胸封堵術能降低瓣膜反流發生率（OR=0.43，95%CI 0.20～0.92，P=0.03）。RCT 和隊列研究均未發現兩組間術後殘餘分流發生率差異有統計學意義（RCT RR=0.96，95%CI 0.57～1.62，P=0.89；隊列研究 OR=0.52，95%CI 0.12～2.25，P=0.38）。 結論 經胸微創封堵治療室間隔缺損能縮短患者手術時間、住院時間，減少術中術後的輸血例數和術後心律失常的發生。對於合適的室間隔缺損患者，經胸微創封堵術優於開胸直視修補術。
正文
室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）是常見先天性心臟病之一，佔先天性心臟病的 20%～30%。傳統的心內直視手術修補術是治療 VSD 的金標準[1]，具有直接可靠，可同時處理多種畸形的特點，但需體外循環和正中開胸。而介入封堵術以其微創、術後恢復快和住院時間短的優點，已經在國內廣泛用於治療 VSD。但介入封堵術易引起血管相關併發症，不能用於血管直徑較小的嬰兒 VSD 的治療。由於這兩種技術存在顯著不足，近幾年出現了經胸封堵治療 VSD 的技術。這種新技術既避免開胸手術的創傷大且不美觀，又消除了介入技術對血管損傷，綜合了前兩種技術優點的新技術。
國內外有較多專家比較了經胸封堵術和傳統開胸直視修補術治療 VSD 的療效。Xing 等[2]發現經胸封堵術的術中術後併發症比傳統直視修補術更少。而張衝等[3]則發現兩種治療方法在術中併發症的發生率上沒有顯著差異，還有研究[4]發現經胸封堵術術中殘餘分流的發生率比直視修補組高。並且由於經胸封堵術是在超聲引導下進行，不如直視修補術直接明確，有增加術後並發生風險。因此，本文通過全面檢索相關文獻，納入隨機對照試驗（RCT）或隊列研究，進行系統評價，來比較經胸封堵術和直視修補術的術中術後療效、安全性及併發症情況。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
1.1.1.1 研究類型
RCT 和 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分≥7 的隊列研究。
1.1.1.2 研究對象
經超聲確診為 VSD 患者，年齡、性別、國籍和種族不限，無論是否合併其他畸形。
1.1.1.3 幹預措施
試驗組採用傳統開胸直視修補術治療 VSD，對照組採用經胸微創封堵術治療 VSD。兩組均可合併其他手術。
1.1.1.4 結局變量
總體臨床指標（手術成功率、手術時間、住 ICU 時間、住院時間、需輸血例數、醫療費用），術中併發症（心律失常、主動脈反流、心功能不全、殘餘分流），術後併發症（心律失常的總體情況及各種類型心律失常情況、殘餘分流、三尖瓣反流、主動脈瓣反流、二尖瓣反流、右室流出道狹窄、左心功能不全、心包積液及胸腔積液、氣胸、肺部感染、肺膨脹不全、皮下氣腫、切口感染、外周血管損傷、血栓栓塞）以及經胸封堵術失敗的原因。
1.1.1.5 文章類型
僅限可獲得全文且數據完整的論著。文種限中、英文。
1.1.2 排除標準
重要資料數據不全且無法聯繫作者；重複發表的文獻（選擇其中質量最好的一篇）；病例對照試驗、病例系列、病例報導等研究類型；會議文摘、綜述、快報、評論等文章類型。
1.2 檢索策略
由兩位作者運用主題詞與自由詞相結合的檢索策略，獨立地對 2016 年 7 月 31 日以前在 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI、CBM、Chinese Clinical Trial Register、ClinicalTrials.gov 及萬方資料庫發表的文獻進行計算機檢索。中文檢索詞包括室間隔缺損、經胸微創封堵、經胸穿刺封堵等。英文檢索詞包括 ventricular septal defect、minimally invasive surgery、device 等。
1.3 文獻篩選與數據提取
兩位研究者分別按照事先制定好的納入和排除標準獨立篩選文獻，按照制定的數據提取表進行數據提取。若結論不一致則共同討論，達成共識。
1.4 文獻質量評價
RCT 的質量評價採用 Cochrane 協作網系統評價員手冊 5.1 版風險偏倚評估工具評價。隊列研究採用 NOS 隊列研究評分進行評估。Cochrane 協作網風險偏倚評估工具的評價內容包括：（1）隨機序列生成；（2）分配隱藏；（3）對受試者和幹預提供者施盲；（4）對結果評價者施盲；（5）結果不完整；（6）選擇性結果報告；（7）其他偏倚來源。NOS 隊列研究量表的評估內容包括：（1）研究人群選擇（4 分）；（2）組間可比性（2 分）；（3）暴露因素的測量（3 分）。由兩個作者獨立進行評估。若結論不一致，則共同協商討論，達成一致。
1.5 統計學分析
採用 RevMan 5.0 和 Stata 14.0 軟體進行統計學分析。計量資料採用均數差（mean difference，MD）及其 95%CI 為合併效應值，RCT 和隊列研究的計數資料分別採用相對危險度（relative risk，RR）及其 95%CI 和比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 為總效應量，以 α=0.05 為檢驗水準。異質性檢驗用 I2 統計值進行評估。當 I2<50% 時，認為各研究間無明顯異質性，採用固定效應模型進行數據合併；當I2>50% 時，認為各研究間存在明顯異質性，選用隨機效應模型合併效應量。發表性偏倚檢驗採用漏鬥圖和 Egger 檢驗。採用敏感性分析有無單個結果對於整個研究影響過大的情況，評價研究的穩定性。對手術成功率進行術中超聲類型、手術路徑亞組分析。運用 Meta 回歸分析經胸微創封堵治療失敗的原因。
2 結果
2.1 文獻檢索結果、納入研究的基本特徵及方法學質量評價
資料庫檢索獲得 1 637 篇文獻，按照納入和排除標準，通過去重、標題篩選、摘要篩選，全文復篩，最終納入 11 篇文獻[5-12]，其中 5 篇 RCT 和 6 篇隊列研究，共 2 504 例患者。RCT 試驗組 512 例，對照組 476 例；隊列研究的試驗組 880 例，對照組 636 例。具體文獻篩選流程見圖 1。納入文獻的基本信息見表 1。入選的文獻整體質量較高。外科幹預研究由於其內在自身特性無法做到對受試者和實施者盲法，是影響文獻質量的主要因素。質量評價結果見表 2、表 3。
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 總體臨床指標
在所選文獻中，5 篇 RCT 和 6 篇隊列研究報導了手術成功率。RCT 中，兩組的手術成功率差異無統計學意義（RR=0.99，95%CI 0.96～1.03，P=0.70，圖 2），而隊列研究發現經胸封堵組的手術成功率低於直視修補組（OR=0.21，95%CI 0.08～0.55，P=0.002）。敏感性分析顯示結果穩定性好，沒有對整個研究影響較大的結果。
4 篇 RCT 和 6 篇隊列研究描述手術時間。由於異質性（RCT I2=92%；隊列研究 I2=66%）較高，均採用隨機效應模型進行合併分析。兩者的結果均提示經胸封堵組的手術時間明顯短於直視修補組（RCT MD=–79.38，95%CI –95.00～–63.76，P<0.000 01；隊列研究MD=–66.26，95%CI –71.20～–61.31，P<0.000 01）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
共 5 篇研究報導住 ICU 時間，其中 2 篇 RCT，3 篇隊列研究。由於異質性較大（RCT I2=98%；隊列研究 I2=99%），均採用隨機效應模型進行合併分析。RCT 結果顯示經胸封堵組的住 ICU 時間明顯短於直視修補組（MD=–23.97，95%CI –39.13～–8.81，P=0.002）。而隊列研究未發現兩組間差異有統計學意義（MD=–15.67，95%CI –38.01～6.67，P=0.17）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
2 篇 RCT 和 4 篇隊列研究統計了住院時間。由於 RCT 異質性小（I2=0%）而隊列研究異質性大（I2=96%），分別採用固定效應模型和隨機效應模型進行合併分析。兩組結果均發現經胸封堵組的總住院時間明顯短於直視修補組（RCT MD=–2.10，95%CI –2.65～–1.55，P<0.000 01；隊列研究MD=–3.99，95%CI –6.03～–1.94，P=0.000 1）。敏感性分析顯示沒有對整個研究影響較大的結果，穩定性好。
在納入的研究中，有 1 篇 RCT 和 5 篇隊列研究統計了需輸血例數。由於隊列研究的異質性大（I2=96%），採用隨機效應模型。兩組結果均發現相對於直視修補組，經胸封堵組能明顯減少需輸血例數（RCT RR=0.04，95%CI 0.01～0.11，P<0.000 01；隊列研究OR=0.01，95%CI 0.00～0.13，P=0.001）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
2 篇 RCT 和 5 篇隊列研究報導了總醫療費用，均採用隨機效應模型（RCT I2=100%；隊列研究 I2=99%），均提示兩種治療方式差異無統計學意義（RCT SMD=–1.59，95%CI –4.54～1.36，P=0.29；隊列研究 SMD=–0.43，95%CI –1.48～0.62，P=0.42）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
2.2.2 術中併發症
對於術中總心律失常發生率，3 篇隊列研究作了描述。由於異質性較大（I2=86%），採用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示兩組發生率差異無統計學意義（OR=0.36，95%CI 0.13～1.02，P=0.06，圖 3）。而對於術中輕微心律失常（包括一過性的竇性心動過緩，房性早搏，一過性的左束支傳導阻滯，不完全性和完全性右束支傳導阻滯，下同）的發生率，經胸封堵組能降低輕微心律失常的發生率（OR=0.32，95%CI 0.16～0.62，P=0.000 8）。在術中嚴重心律失常（包括完全性房室傳導阻滯和莫氏Ⅱ型房室傳導阻滯）方面，兩組發生率差異無統計學意義（OR=0.34，95%CI 0.03～3.40，P=0.36）。
2 篇隊列研究報導術中主動脈反流情況。採用隨機效應模型進行合併分析（I2=63%），結果發現兩組差異無統計學意義（OR=0.89，95%CI 0.08～10.22，P=0.92）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
4 篇隊列研究描述術中殘餘分流。採用隨機效應模型（I2=93%），結果未發現兩組間差異有統計學意義（OR=4.82，95%CI 0.37～63.56，P=0.23，圖 4）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
1 篇隊列研究報導術中心功能不全發生率。由於納入研究少，未發現兩組差異有統計學意義（OR=0.33，95%CI 0.01～8.21，P=0.50）。
2.2.3 術後併發症
在術後多種類型心律失常中，經胸封堵組的術後不完全性和完全性右束支傳導阻滯的發生率均明顯低於直視修補組。具體結果見表 4。而對於術後心律失常總發生率，4 篇 RCT 和 5 篇隊列研究進行報導。採用固定效應模型（RCT I2=0%；隊列研究 I2=0%），結果均發現經胸封堵術能降低術後心律失常的發生率（RCT RR=0.20，95%CI 0.13～0.32，P<0.000 01；隊列研究OR=0.46，95%CI 0.31～0.67，P<0.000 1）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
對於術後各類型瓣膜反流的發生率，經胸封堵組的術後三尖瓣反流的發生率明顯低於直視修補組。而在總體瓣膜反流的方面，RCT 發現經胸封堵術會增加瓣膜反流的風險（RR=1.45，95%CI 1.07～1.96，P=0.02），可是隊列研究提示經胸封堵術能減少瓣膜反流的發生率（OR=0.43，95%CI 0.20～0.92，P=0.03）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
在術後殘餘分流風險方面，RCT 和隊列研究均發現兩組差異無統計學意義（RCT RR=0.96，95%CI 0.57～1.62，P=0.89；隊列研究 OR=0.52，95%CI 0.12～2.25，P=0.38）。敏感性分析顯示結果穩定性好。
2 篇隊列研究報導術後切口感染。採用固定效應模型（I2=0%），結果顯示經胸封堵術能明顯降低切口感染風險（OR=0.27，95%CI 0.11～0.69，P=0.006，表 4）。
在其他併發症方面，經胸封堵術能明顯降低左心功能不全風險（RCT RR=0.03，95%CI 0.00～0.47，P=0.01），而在右室流出道狹窄、心包積液或胸腔積液、氣胸、皮下氣腫、肺膨脹不全、周圍血管損傷、血栓栓塞方面兩組差異無統計學意義。但在肺部感染上，隊列研究發現經胸封堵術降低肺部感染的發生率（OR=0.04，95%CI 0.01～0.31，P=0.002），而 RCT 未發現兩組間差異有統計學意義（RR=0.67，95%CI 0.12～3.64，P=0.64）。
2.2.4 發表偏倚分析
發表偏倚採用 Stata 14.0 軟體製作 Galbraith 圖和 Egger 檢驗，採用 RevMan 5.0 繪製的漏鬥圖（圖 5、圖 6）。結果提示手術成功率（P=0.095）、手術時間（P=0.127）、住 ICU 時間（P=0.547）、住院時間（P=0.239）、需輸血例數（P=0.137）、總醫療費用（P=0.627）、術中總心律失常發生率（P=0.937）、術後心律失常發生率（P=0.741）、術後瓣膜反流（P=0.931）、術後殘餘分流（P=0.964）漏鬥圖對稱，沒有發表性偏倚和小樣本效應。術中主動脈反流、術後切口感染因納入研究少，不能行 Egger 檢驗。
3 討論
經胸封堵術是一種治療 VSD 的較新的治療方法。1998 年，Amin 等[5]首先成功在動物模型上用 Amplatzer 封堵器封堵肌部 VSD，並在 1 例患兒上使用。從那以後，許多關於運用 Amplatzer 封堵器經胸封堵 VSD 的文章發表[13-16]。目前，這項技術在國內廣泛開展[2-12]。
3.1 總體臨床指標
大多數研究[3-5, 7-12]認為經胸封堵術和傳統的體外循環下直視修補術治療 VSD 的手術成功率差異無統計學意義，而 Xing[2]和張學勤等[6]認為經胸封堵術的手術成功率稍低於直視修補術。由於傳統的 VSD 修補手術能在直視下能看清室間隔的形狀和周圍結構，根據具體情況進行處理。而經胸封堵術由於只在食管超聲下操作並受限於封堵器的形狀而不能很好處理術中 VSD 的鄰近部分情況。本研究 Meta 分析的結果顯示，在 6 篇隊列研究中，經胸封堵組的手術成功率低於直視修補組，而 5 篇 RCT 的兩種治療方式的合併成功率差異無統計學意義。由於隊列研究的文章大多數是根據經胸封堵術的適應證選擇患者且術者多為剛剛接觸經胸封堵技術，隊列研究的結果受選擇偏倚和兩種手術方式熟練程度不同的混雜因素影響，結果的可靠性較低。因此，在經胸封堵的嚴格的適應證裡，兩種手術方式的成功率差異可能無統計學意義。這還需要後續多中心大樣本 RCT 進一步證實。
相較於常規體外循環下 VSD 修補術，經胸封堵術不需進行體外循環和心臟停跳，也不需要正中開胸，因此經胸封堵組術中及術後輸血少，手術時間較短，術後恢復更快，住 ICU 時間和住院時間更短。本研究的隊列研究和 RCT 的結果均證實了這一結論。但對於住 ICU 時間，RCT 的經胸封堵組縮短了住 ICU 時間，而隊列研究中的兩組差異無統計學意義。其中，陸國梁[12]的研究雖未發現兩組住 ICU 時間的差異，但經胸封堵組術後未進入 ICU 監護的患者數及在麻醉復甦室拔除氣管插管的比例較高，也說明經胸封堵組術後恢復快的特點。在總治療費用上，RCT 和隊列研究的結果顯示兩種治療方案的差異無統計學意義。經胸封堵組雖然減少體外循環和術後治療的費用，但封堵器的費用較高。因此兩組的總平均費用沒有顯著差異。
3.2 術中術後併發症
3.2.1 心律失常
本研究中有 3 篇隊列研究報導術中心律失常發生率。只有包含一過性的竇性心動過緩、房性早搏、一過性的左束支傳導阻滯、不完全性和完全性右束支傳導阻滯的心律失常結果顯示經胸封堵術具有明顯優勢。術中心律失常的發生有 3 個可能原因：（1）由於導絲碰到或者損傷到周圍傳導組織而引起的；（2）釋放的封堵器的盤部直接壓迫 VSD 周圍的傳導組織；（3）術中操作引起的傳導系統鄰近組織水腫。這些因素都需要術者非常熟悉心臟解剖以及封堵操作經驗。而張衝等[3]由於開展經胸封堵的時間較短，研究未能發現經胸封堵組和直視修補組在術中心律失常發生率的差異。同時，由於封堵器對室間隔周邊組織的壓迫[2, 17]或者機械損傷[4, 18]，引起傳導系統的炎症反應或者瘢痕形成，將導致術後心律失常發生。經胸封堵術能通過心電圖實時監測術中情況，因此經胸封堵組的術後心律失常的發生率低於直視修補組，同時本研究 RCT 和隊列研究的結果均證實這一結論。
3.2.2 瓣膜反流
術中術後的瓣膜關閉不全部分由於術中封堵器壓迫或者影響瓣膜或瓣膜下結構活動[2]。經胸封堵術能通過食管超聲監測釋放封堵器後心臟各瓣膜的情況，因此經胸封堵組的術後瓣膜反流的發生率會降低。本研究的 RCT 組和隊列研究組的結果均證實這一結論。膜周型 VSD 為主要 VSD 類型，多伴有主動脈瓣下緣缺損。因此，主動脈瓣反流在 VSD 修補和封堵中也較常見。本研究的隊列研究組的結果顯示經胸封堵組術後主動脈反流發生率低於直視修補組，而 RCT 組發現兩組差異無統計學意義。進一步結論還需後續多中心大樣本更為嚴格的 RCT。
3.2.3 殘餘分流
術後殘餘分流程度和發生率是衡量微創封堵療效的重要指標。早期殘餘分流與封堵器與缺損邊緣的間隙或者封堵器自身的間隙相關，由於術後數周內內皮增生會覆蓋封堵器的表面，形成新內膜，閉合這些間隙[4]。因此，經胸封堵術或者修補術術中發現的微小殘餘分流也不予處理。由於這個原因，經胸封堵組和直視修補組的術中殘餘分流發生率不會有差異。這被本研究所證實。雖然本研究的 RCT 組和隊列研究組均未發現兩組術後總殘餘分流發生率差異，但 Wang 等[5]發現隨著隨訪時間的延長，經胸封堵組的殘餘分流減少或者消失的情況比直視修補組多。
3.3 異質性分析
本研究中異質性 I2>50% 的結果大部分與手術操作相關，如手術成功率（RCTI2=60%），手術時間（RCT I2=92%，隊列研究 I2=66%），術中總心律失常（隊列研究 I2=86%），術中主動脈反流（隊列研究 I2=63%），術中殘餘分流（隊列研究 I2=93%），術後心包積液或胸腔積液（列隊研究 I2=67%）。同時，部分結果與醫師對患者圍手術期的用藥相關性高，如住 ICU 時間（RCT I2=98%，隊列研究 I2=99%），住院時間（隊列研究I2=96%），醫療費用（RCT I2=100%，隊列研究 I2=99%）。這些結果還與臨床醫師的臨床經驗相關性高。因此，對這些結果的合併，會有一定程度的異質性。由於這種臨床異質性會隨著這項新技術不斷拓展和經驗的豐富逐漸降低，因此 Meta 分析的結果仍然能說明經胸封堵技術在圍術期中的諸多優勢。總之，與直視修補組相比，經胸封堵術治療 VSD 具有中術後輸血少、術後康復快、術後併發症少的特點。隨著該技術的治療經驗增加，相關的併發症發生率會越來越低。對於合適的 VSD 病例，經胸封堵術可作為首選治療。