Nature:中性粒細胞通過誘導平滑肌細胞死亡而加重動脈粥樣硬化

2020-11-28 生物谷

2019年5月13日訊/

生物谷

BIOON/---許多慢性疾病都是由免疫反應失調引起的。在一項新的研究中,來自德國慕尼黑大學等研究機構的研究人員發現中性粒細胞通過誘導平滑肌細胞死亡而加重動脈粥樣硬化,而且一種定製的肽可抑制這一過程。相關研究結果發表在2019年5月9日的Nature期刊上,論文標題為「Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death」。論文通訊作者為慕尼黑大學

心血管預防研究所的Oliver Söhnlein。

圖片來自CC0 Public Domain。

Söhnlein研究了包括動脈粥樣硬化在內的慢性炎症性疾病的分子機制。這些疾病在很大程度上歸因於尚未查明的先天免疫反應。在這項新的研究中,他和他的同事們專注於中性粒細胞的作用,這些細胞構成了先天免疫系統的一個重要組成部分。他解釋道,「每一種炎症反應都會導致一些附帶損傷,這是因為中性粒細胞也會攻擊健康細胞。」他們描述了中性粒細胞如何通過啟動一類先前未被識別的誘導性細胞死亡來破壞組織。Söhnlein團隊還開發了一種抑制這種有害過程的合成肽。

動脈粥樣硬化的特徵在於富含脂肪的沉積物(稱為斑塊)在形成血管壁的內皮細胞層下堆積。在特定的生化信號的作用下,免疫細胞通過血流遷移到斑塊形成的位點。它們在內皮細胞之間進行滲透而進入下層組織,同時釋放出吸引更多免疫細胞的化合物,直到炎症反應在某一時刻變為慢性。慢性炎症增加了持續性的斑塊生長,從而增加了病灶破裂的可能性。一旦發生這種情況,斑塊就會誘發凝血並阻礙血液流動,並可能導致心臟病發作或

中風

。中性粒細胞在斑塊的不穩定化中起著特別有害的作用。Söhnlein說,「它們與血管壁下面的平滑肌細胞結合,並被激活。這種激活導致染色體DNA及其相關組蛋白的釋放,這些釋放出來的組蛋白是高度帶電的和具有細胞毒性。在動脈粥樣硬化的情況下,游離的組蛋白會殺死附近的細胞,即平滑肌細胞。」組蛋白導致這些細胞死亡的方式在於在它們的細胞膜中誘導孔的形成。這允許胞外液體注入這些細胞中並讓它們破裂。這些細胞的缺失反過來又讓斑塊變得不穩定,這是因為斑塊不再受到位於下面的平滑肌細胞的支持。

基於分子建模,Söhnlein及其團隊設計併合成了一種與游離組蛋白結合併中和它們的毒性作用的肽。Söhnlein說,由於這種肽的作用方式,它對其他與慢性炎症有關的疾病(比如關節炎和慢性腸炎)應當有同樣的作用。他們已針對它申請了專利。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:Carlos Silvestre-Roig et al. Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1167-6.

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