5'胺基取代核苷的合成

2021-02-25 化學經緯

核苷由嘌呤或嘧啶鹼與核糖或脫氧核糖縮合而成。核糖分子中的碳原子(C1)與嘧啶分子中的氮原子(N1)或嘌呤分子中的氮原子(N9)之間形成苷鍵，生成N-糖苷,即嘧啶或嘌呤的呋喃核糖苷，稱為核糖核苷。2-脫氧核糖分子中的碳原子(C1)與嘧啶分子中的氮原子(N1)或嘌呤分子中的氮原子(N9)之間形成苷鍵，成為嘧啶或嘌呤的呋喃脫氧核糖苷，稱為脫氧核糖核苷。核苷的基本結構如下：


核苷的5'位置被胺基取代是最近研究比較多的方面。本文在查閱文獻的基礎上結合本課題組的項目進展，對製備不對稱雙取代磺脲類化合物的方法進行整理、歸納。

1.SN2取代合成5'胺基核苷
SN2取代是合成5'胺基核苷比較通用的一種合成方法。通常的做法是把羥基轉化為OTs(OMs, I 或者Br)，然後用親核試劑取代。當用疊氮鈉作為親核試劑時，經過氫氣或者三苯基膦還原疊氮基可以得到5'伯胺取代的核苷。

在上面的示例中鳥苷的5'羥基通過Mitsunobu反應首先轉化成了碘，隨後碘被疊氮基取代，再還原得到5』胺基鳥苷。除了碘外，把羥基轉化成OMs或者OTs也是一種比較通用的方法。用伯胺SN2取代OMs或者OTs後可以得到5'仲胺取代的核苷。如果用三級胺作為親核試劑，可以得到5'為季胺鹽形式的核苷。


這裡需要說明的一點是，對於某些特殊鹼基的核苷，5'羥基轉化成OMs或者OTs後，會很快和鹼基形成環狀副產物。例如：下面這個反應生成的OMs產物9會很快轉化為化合物10。

2. Mitsunobu反應合成5'胺基核苷
5'伯胺取代核苷另外一種通用的方法是用Mitsunobu反應把羥基轉化為馬來醯亞胺，然後肼解得到5'伯胺。

核苷的5'羥基和Ns保護的伯胺做Mitsunobu反應，然後用苯硫酚脫掉Ns保護可以得到5'仲胺核苷。

3. 還原-胺化合成5'胺基核苷
還原胺化是另外一種合成5'胺基核苷的方法。該方法需要先將5'羥基氧化成醛，這個中間體醛通常是不太穩定的，經過簡單後處理之後直接用於下一步的還原胺化反應。由於醛不太穩定，這種方法製備5'胺基核苷的收率通常不會很高。

綜上所述，製備5'胺基取代核苷的方法一般為SN2取代，Mitsunobu反應和還原-胺化反應。其中SN2反應是應用範圍最廣的，甚至還可以合成5'季銨鹽核苷。但是對於某些鹼基的核苷，容易形成環狀副產物。Mitsunobu反應可以很方便的合成伯胺和仲胺取代的核苷，但是Mitsunobu反應副產物Ph3PO的極性一般會和產物核苷極性接近，純化比較困難。還原-胺化的方法由於中間體醛不太穩定，一般收率不會很高。

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