肼類在原料藥合成中的應用

2021-02-19 全合成

由於肼具有較高的反應活性，在有機合成中常被用作還原劑來使用，肼及其衍生物易於形成碳正離子，碳中心自由基，氧中心自由基，容易與DNA發生烷基化反應或造成DNA損傷，因此具有潛在的遺傳毒性致癌性。

Wolff−Kishner reaction


從有機化學的角度看，肼是一類非常「綠色」的還原劑，反應過程中副產物為氮氣和水，不會帶來環保負擔。典型的例子為Wolff−Kishner反應，可以將酮或醛通過中間態腙轉化為亞甲基或甲基。

實例1：舒尼替尼和齊拉西酮的合成


抗癌藥物舒尼替尼，由輝瑞公司生產，是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用。它的合成工藝中使用Wolff−Kishner還原反應得到關鍵中間體5-氟吲哚-2-酮。相似的例子是治療精神分裂症藥物齊拉西酮的合成中，使用Wolff−Kishner 還原反應製備中間體5-氯吲哚-2-酮。

實例2：西格列汀和異煙肼的合成


在藥物合成中醯肼衍生物是一類非常有用的中間體，主要通過羧酸酯，醯胺及醯氯進行製備。治療II型糖尿病藥物西格列汀的合成，首先使用三氟乙酸乙酯與肼反應，得到中間體三氟乙醯肼，再轉換成三氮唑雜環。另一個合成醯肼的例子是抗結核藥物異煙肼，通過肼與醯胺衍生物反應得到目標產物。

Gabriel synthesis


Gabriel反應在有機合成中常用於製備伯胺，其中肼解反應可作為一種溫和的胺基脫保護的策略，即肼作為親核試劑進攻鄰苯二甲醯亞胺的羰基碳原子，形成鄰苯二甲醯肼，再分解得到伯胺。


實例3：沙奎那韋和莫非吉蘭的合成


治療愛滋病藥物沙奎那韋的合成工藝中，使用肼脫除鄰苯二甲醯亞胺保護基，得到氨基醇衍生物。另一個例子是治療帕金森藥物莫非吉蘭的合成，最後一步合成中使用肼脫除保護基，得到目標產物游離鹼。


Fisher indol synthesis

 


肼基在有機合成中常用於一些氮雜環的製備，經典的反應類型如Fisher吲哚合成，此外還可與1,3-二酮，3-滷-酮或醛衍生物反應形成吡唑，亞胺，三氮唑等雜環。

實例4：阿莫曲坦的合成


抗偏頭痛藥物阿莫曲坦，2000年首先在西班牙上市，它的合成工藝中採用了Fisher吲哚合成構築吲哚骨架結構，隨後經過多步反應得到目標產物。

實例5：西地那非的合成


治療勃起功能障礙藥物西地那非的合成工藝中，使用肼參與吡唑環的製備。另一個例子是拓撲異構酶抑制劑sedoxantrone的合成工藝中，通過中間體酚與肼衍生物進行縮合形成吡唑環。


相關內容：（涉及遺傳毒性雜質的藥物合成反應）

1.Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反應，Suzuki-Miyaura偶聯反應

2.遺傳毒性物質滷代烷烴參與的藥物合成反應 

3.硫酸二甲酯參與的藥物合成反應

4.環氧化物在藥物合成中的應用

5.遺傳毒性雜質的控制

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