《柳葉刀》報導中國智造「火鷹支架」

英國時間2018年9月3日晚，世界頂級權威醫學雜誌《柳葉刀》（《The Lancet》）全文刊登了中國自主研發的Firehawk（火鷹）冠脈雷帕黴素靶向洗脫支架系統（以下簡稱「火鷹支架」）在歐洲大規模臨床試驗（TARGET AC）的研究結果，該研究破解了困擾世界心血管介入領域10多年的重大難題。這是《柳葉刀》創刊近200年來首次出現中國醫療器械的身影，標誌著中國企業完全獨立自主研發生產的火鷹支架已成為全球新一代心臟支架行業新標準的引領者。該企業為上海微創醫療器械（集團）有限公司，一家在國家科學中心張江科學城土生土長的海歸創辦企業。

在歐洲10個國家的21所醫院進行臨床研究，開創了多個醫學界「第一」

《柳葉刀》作為目前世界醫學界權威的頂級醫學刊物，也是影響因子最高的SCI刊物之一，其在醫學界的影響遠遠超過《Nature》和《Science》。

在這期刊物中，對火鷹支架於2015年12月至2016年10月在歐洲10個國家的21所醫院進行的臨床研究給予重點關注。這項試驗難度極大、開創了多個醫學界「第一」，科學無國界，當面對這項屬於全人類的高科技成果，歐美各國的對學術持有最「苛刻」標準的醫學專家們都紛紛對火鷹支架給予了極高評價。

該研究項目的主席和首席研究者、愛爾蘭國立戈爾韋大學介入心臟病學William Wijns教授都不禁感慨：「這項試驗最吸引研究者的一點是其All Comers（全人群）的性質，因為任何醫療器械若不是有信心確保肯定能取得穩定優異的臨床療效，是絕不會冒風險進行All Comers試驗的。微創敢於將火鷹支架與目前國際公認的藥物支架『金標準』支架雅培的Xience支架進行對比，儘管這個項目包括了歐洲現實世界中最複雜的患者人群。」他同時表示：「火鷹支架必定是中國最早一個成功完成如此全面的臨床試驗評估的醫療器械產品，其中，TARGET AC的隨機臨床試驗是使其達到了臨床試驗的巔峰，它的成功註定是中國醫療器械製造業短短二十年歷史中一個偉大的裡程碑。我很榮幸能夠參與到這場試驗中，並見證TARGET AC試驗的主要結果被發表在世界頂尖同行評審的醫學雜誌《柳葉刀》上。」

參與此臨床研究的共同首席研究者、倫敦瑪麗女王大學Andreas Baumbach教授表示：「這款支架有著成為業內經典產品，應用於日常診療的一切出色特徵。」另一位共同首席研究者、來自耶魯大學醫學院Alexandra Lansky教授評價道：「TARGET AC臨床研究確認，作為一種低藥劑量雷帕黴素洗脫、可生物降解聚合物藥物洗脫支架，火鷹支架對於廣大患者和廣泛的複雜病變是安全和有效的。」

值得一提的是，作為影響因子高達53的SCI刊物之一，《柳葉刀》對於刊載文章的審核要求極為苛刻，審核期通常為數月甚至一、二年。然而本次《柳葉刀》雜誌從收到投稿到做出刊登的決定，僅僅用了三周時間，且五名同行評審專家不約而同地做出了非常正面積極的反饋，其速度之快和評價之高在整個學術界都可謂是相當罕見。

《柳葉刀》用最權威、最客觀的聲音證明，在心臟支架這一被譽為高端醫療器械「皇冠上的明珠」的核心領域，「中國智造」用了二十年時間不僅僅完成了「在創新賽道上從隨跑、並跑到領跑的超越」，甚至另外開闢了一條全新的「賽道」——一種在保證最高療效前提下，追求最低藥劑量的反常規作法：以微包裹槽靶向洗脫為設計特點的火鷹支架以全球所有藥物支架中最少藥劑量和最小副作用獲得了最高級別的療效，同時兼具了裸支架的更安全優點和藥物支架更有效性優點這兩個看似矛盾的特性，完美避開了裸支架「易產生血管術後再狹窄」和藥物支架「易引發晚期和極晚期血栓」各自固有的特徵性缺陷。

 

在頭髮絲般的管壁上挖凹槽藏藥，可將誤差控制在微米級別

 

（火鷹支架實物模擬圖）

 

（第二代傳統藥物洗脫支架與火鷹支架的結構設計對比）

 

（火鷹支架製造工藝示意圖，火鷹支架的厚度只有86微米！相當於在頭髮絲上做雕刻，可謂「航天級精度」。）

 

（雷射刻槽模擬示意圖）

 

（火鷹支架壁的凹槽與頭髮直徑對比圖）

在心臟介入治療的發展歷史中，球囊擴張解決了心臟搭橋手術的創傷性問題，但也引發了高達50%的再狹窄問題，金屬裸支架將再狹窄率有效地降至25%，只有藥物支架完美地解決了再狹窄問題但卻引發了晚期血栓問題（四年晚期血栓率高達5.5%），晚期血栓極其兇險，一旦發生，死亡率高達令人恐懼的50%。「藥」既有利又有害，解決再狹窄和晚期血栓似乎是一個魚和熊掌難以兼顧的矛盾，十幾年來令全球心血管介入專家困惑不已。靶向洗脫的新概念將藥減少到僅僅足夠防止再狹窄的劑量（無冗餘），而這個劑量又不至於誘發晚期血栓（小於0.5%，與裸支架近似），從而做到了魚和熊掌兼得，這就是火鷹支架的功能特徵。

目前，傳統主流心臟支架品牌均採用在金屬裸支架表面塗抹藥物以持續擴張血管，避免安裝後再次出現血管狹窄的問題，但是傳統藥物支架因藥劑量大等原因存在晚期血栓發生率高、支架體內安裝輸送過程中如果遇到像鈣化等複雜病變容易導致聚合物和藥物破裂脫落引起血栓等危險，而且支架安裝後大部分患者需要長期進行雙重抗血小板治療，給患者帶來沉重的藥費負擔，不但對於消化系統等身體器官造成損傷，一旦忘記服藥又會對身體造成危害。種種術後併發症、沉重的醫藥負擔和巨大的心理壓力，使得心臟支架作為在患者心目中治病救人的「利器」卻也成了懸在頭頂的一把「達摩克利斯之劍」。

微創作為全球第一個成功上市的擁有在支架梁非血管面微槽包裹藥物、提供精準靶向釋放藥物專利技術的靶向藥物洗脫支架系統，與現有的藥物洗脫支架相比，火鷹支架的藥物搭載量是全球最低的，還不到其它支架的1/3，即可實現同等療效，且安全性大幅增加。它集裸支架與藥物洗脫支架的優點於一身，採用了獨特的雷射單面刻槽塗藥技術和靶向洗脫技術，這種創新技術使得火鷹支架可避免在無效面上載藥，僅在有效面上載藥且通過包裹槽嚴密保護塗層防止塗層在輸送過程中脫落和藥物流失，從而使藥物以點灌方式精準地擴散至血管病變區，提升藥物的利用率；由於支架壁薄如頭髮絲且空間極其有限，火鷹支架的製造工藝可謂精微至極，要在細如頭髮絲卻極其堅硬的鈷鉻合金上均勻「挖」出近600個凹槽，其難度比「髮雕」還要高出不少。因為避免了在無效面（內壁）上塗藥，從而避免了藥物對內皮細胞的抑制，使得支架表面能像裸支架一樣儘快被內皮細胞覆蓋。其結果就是在保證了藥物有效性的同時，大大降低了藥物使用量，目前火鷹支架的藥劑量為全球最低，它成功解決了一系列心臟支架領域的國際難題，包括血管修復較慢，患者服用雙抗藥物時間長等。

此外，由於通過遍布於支架杆外表面的數百個微槽將藥嚴密的包裹起來，在將支架輸送到病變區的過程中，藥物不會因血液衝刷或因與血管壁刮蹭而產生無效損耗。支架釋放後支架杆嵌入到血管壁內，數百個陣勢排列微槽（槽開口面積僅佔小於5%的金屬總面積，保持了裸支架的基本形態）在功能上即刻轉化為等量等形的陣勢排列微針注射孔，針槽內的藥物大分子按一定的可控動力學模式無損耗地通過定向點灌和扇形擴散向平滑肌細胞精準釋放；正是這種無冗餘最優劑量預埋和無損耗藥物輸送機制使得火鷹支架僅需要極少的藥劑量就能取得防止再狹窄之效，也正是這種低劑量和極高的裸支架表面積佔比（約95%），賦予火鷹產品與裸支架一樣低的晚期血栓事件，有效避免了藥物對支架內皮化的負面影響，克服了一般藥物塗層支架固有的晚期血栓問題，從根本上使火鷹靶向支架既獲得了普通藥物支架的療效，同時又保持了金屬裸支架的長期安全性。

為將藥物精準地注入這些微型凹槽，微創還自主研發了獨一無二的藥物塗層噴塗設備，全自動三維列印微凹槽填充，可將誤差控制在微米級別，藥物塗層的面積僅佔金屬覆蓋面積的20%。對於這項技術，火鷹研發團隊的技術人員都笑稱這是醫療器械領域的「宇航飛船船艙對接」，因為採用的正是最先進的航天級目標智能捕捉與定位技術。

 

（傳統藥物支架的藥物在植入血管後向四周漫灌）

（火鷹支架微槽和點灌技術使支架植入血管後藥物精準釋放）

 

（TES Technology噴塗捕捉系統模擬圖）

 

（火鷹支架藥物噴塗模擬示意圖）

帶藥的火鷹支架，可為國家醫保每年節省支出近60億元

國家心血管病中心發布的《中國心血管病報告2017》顯示，我國心血管病現患人數為2.9億，每10秒就有1人死於心血管病，且患病群體呈年輕化趨勢，35到44歲的男性患者在過去15年增加了111%。心血管病死亡佔居民疾病死亡構成的40%以上並居首位，其中農村佔比45.01%，城市42.61%。從2004年至今，中國心血管病負擔日漸加重，已成為國家重大的公共衛生問題，2017年我國冠心病介入例數為753142例/年；因病致貧的事例更是不計其數。研究表明，火鷹支架的使用者服用雙重抗血小板藥物的時間預期可以從長期治療縮短至1個月，可為患者每人每年節省近萬元，如果服用其他新型抗血小板凝聚藥物則節省更多，可為國家醫保每年節省支出近60億元。

隨著火鷹支架在歐洲十國一鳴驚人，目前其已在全球36個國家和地區上市或完成註冊，而以「微創」為代表的中國醫療器械品牌正被越來越多的人認可。被譽為「經橈動脈介入治療之父」的荷蘭著名心血管介入專家Ferdinand Kiemeneij教授，作為在歐洲首位使用火鷹支架完成手術的醫生，稱讚火鷹支架是非常有前途的最新一代支架：「我對微創支架的技術非常有信心，火鷹支架操控性很好，而且支架的臨床數據結果顯示也相當好。」火鷹支架TARGET I RCT研究共同首席（主要）研究者、全球知名心臟專家，紐約哥倫比亞大學醫學中心Martin B. Leon教授一再表示：「儘管火鷹支架的藥劑量顯著降低，但其臨床有效性能與傳統的全塗層支架相比毫不遜色；像火鷹支架這樣單面塗層，只有極低量的藥物及可降解聚合物儲於凹槽內，使之不暴露於血液，雙聯抗血小板時間縮至更短時間是合理的。微創應該將此產品向全球患者推廣使用。」全球知名心臟專家，英國國王學院Patrick W. Serruys教授指出：「來自亞洲的介入器械研發之進步已經深刻地影響著歐美市場，未來亞洲對於醫療器械的創新或將引領行業趨勢。」

本世紀初，全國只有為數不多的醫院和少數醫生能實施類似手術，而且所用器材百分之百全部依賴進口，價格極其高昂。微創通過20年持續不間斷地創新研發活動，推出了全國第一根球囊導管，第一個裸支架，第一個藥物支架……直接撬動了海外巨鱷同類產品市場佔比，使其大幅降價並實現進口替代，使數以百萬計中國患者受益；目前進口藥物支架在中國市場的佔有率雖然不到半壁江山，但銷售價格比火鷹支架要高出很多，如果實現完全進口替代，每年可以給國家醫保和患者節省超過14億醫療費用；隨著火鷹支架進一步翱翔於海外各國，來自中國的醫療領域高科技成果必將惠及全球更多患者。截至2017年底，微創生產的包括火鷹支架在內約450萬個冠脈產品已救治了全球約350萬名患者。此外，由微創自主開發的第二代可降解藥物支架火䴉已經進入臨床階段，臨床安全性和有效驗證已初步取得良好結果。

微創集團創始人、董事長兼執行長常兆華博士說：「歐美是公認的全球醫學最發達、學術標準最嚴格的區域。微創火鷹支架的這項試驗，臨床方案採納歐美標準和規範，全程在歐洲醫院進行，全部由歐洲權威專家實施操作，患者全部來自歐洲各國，對照組產品也是目前國際公認的藥物支架『金標準』的歐美產品。儘管這是在看似最為『苛刻』的試驗背景下進行，卻獲得了以審慎立身和嚴謹成名的歐美醫學界和科技界在職業修養範圍內能夠給一個醫療產品的最高評價。在開發這個產品的萌動之初，我們就堅信這種以低劑量藥物洗脫為特徵的前瞻性治療理念一定會取得舉世矚目的科技成果，只是沒有想到資源投入強度會如此之高，過程會如此之曲折，幾代的研發團隊歷經了15年之久的艱辛才修成正果；期間不得不首先克服諸如『雷射顯微雕刻、超微3D精準列印、光學智能微信號捕捉和精準微量點灌』等高科技手段，其中任何一項技術攻關的失敗都會讓這個產品的開發功虧一簣，當然任何一項技術攻關的成功自身就構成一項其重要性可能並不亞於終端產品的重大科技成果。」

他說，「我們衷心希望隨著火鷹支架在全球範圍內特別是國內的大規模推廣使用， 『非進口支架不用』這種慣性思維和歧視性行為可能偃旗息鼓。」

(責編：龔莎、韓慶)