Cell子刊:缺氧竟是導致癌症轉移的元兇!「加氧治療」或是癌症治療...

轉移擴散，是許多晚期癌症的表現之一，同時也是最難以治癒的情況。屆時，患者的癌細胞的附著能力下降甚至完全喪失，與此同時，其遷移能力增強，導致癌細胞從原生部位隨血液或淋巴系統轉移到其他身體部位，形成新的腫瘤。

更可怕的是，在這種情況下，患者就如同被宣判死刑，幾乎無法治癒。

先前有研究表明，循環腫瘤細胞（CTCs）是腫瘤轉移的來源——循環腫瘤細胞從腫瘤中脫落並隨著血液循環。然而，在此之前，有關引發原發癌病變中循環腫瘤細胞脫落的具體機制尚未完全清楚。

近日，瑞士巴塞爾大學癌症轉移實驗室 Nicola Aceto 等人在 Cell 子刊 Cell Reports 上發表了題為：Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells 的研究論文【1】。

這項研究表明腫瘤內缺氧導致高轉移能力的聚集性循環腫瘤細胞（CTCs）的形成。因此，採用促血管生成治療方案可以有效預防循環腫瘤細胞（CTCs）團簇的產生，從而抑制腫瘤轉移。

缺氧會激活腫瘤組織中一種名為HIF1（缺氧誘導因子）的基因，其表達產物可以降低乃至關閉線粒體中的耗氧過程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細胞主要的能量產生方式。

2019年的諾貝爾生理學或醫學獎，正是頒發給了發現 HIF1 通路的三位奠基人。

Cell Reports 的這項研究中，研究人員在一個乳腺癌的小鼠模型中分析了腫瘤內的氧氣供應、循環腫瘤細胞（CTCs）的分離以及它們的分子和細胞生物學特性。

本研究的實驗設計原理圖

研究人員發現，當沿著癌症進展動態標記乳腺癌細胞時，我們觀察到大多數循環腫瘤細胞（CTCs）團簇處於缺氧狀態，而單個循環腫瘤細胞（CTCs）大部分處於常氧狀態。

研究團隊在血管相對較少的腫瘤區域發現了缺氧的癌細胞。隨後，研究者對分離出的循環腫瘤細胞（CTCs）團簇進行了研究，發現它們也存在缺氧的情況。因此，他們推測，如果癌細胞沒有得到足夠的氧氣，那麼它們就會離開腫瘤組織，並轉移擴散到其他地方。

對此，該研究的通訊作者 Nicola Aceto 解釋道：「這就好像在一個小空間裡擠了太多的人，那麼，一些人就會去外面呼吸新鮮空氣。」

動態標記低氧CTCs並評估其轉移潛力

進一步的觀察顯示，與正常氧含量的循環腫瘤細胞（CTCs）團簇相比，缺氧的循環腫瘤細胞（CTCs）團簇的轉移速度更快，這極大地縮短了小鼠的生存時間。

值得注意的是，該研究還發現靶向抑制血管內皮生長因子（VEGF）可以導致原發性腫瘤的收縮，但與此同時，它也增加了腫瘤內的缺氧環境，誘發更多的循環腫瘤細胞（CTCs）團簇脫落和轉移形成。相反，促血管生成治療將增加原發腫瘤的大小，但它也顯著抑制了循環腫瘤細胞（CTCs）團簇的形成和轉移。

這看起來是一個十分矛盾的結果，如果給予腫瘤足夠的氧氣，癌細胞就沒有理由轉移擴散。但在另一方面，足夠的氧將加速原發腫瘤的生長。

VEGFA靶向增加CTC團簇脫落和轉移形成

但不管怎麼說，新機制的發現代表著人類距離攻克癌症又近了一步！Nicola Aceto 團隊表示，接下來將期待這項新發現應用到不同特徵的腫瘤患者的臨床治療中，這將指導更先進、更有效的腫瘤治療藥物及治療方案的開發。

Nicola Aceto 等總結道：「我們推測，以減少腫瘤內缺氧為目標的治療，無論是單獨治療還是與抗癌藥物聯合治療，都可能提供一個新的機會來鈍化乳腺癌患者乃至其他類型癌症的轉移性擴散。」

此外，2019年11月，美國約翰·霍普金斯大學醫學院的研究人員在 Nature Communications 雜誌上發表了一篇題為：Fate-mapping post-hypoxic tumor cells reveals a ROS-resistant phenotype that promotes metastasis 的研究論文【2】。

該研究表明，在體內經歷腫瘤內缺氧的細胞與體外暴露於缺氧環境的細胞具有不同的基因表達模式，暴露於慢性低氧環境賦予癌細胞更強的侵襲、轉移和ROS耐藥的表型，從而在促進其存活，並更可能擴散到身體的其他部位。

詳情：Nature子刊：缺氧是導致癌細胞不斷肆虐的元兇

總的來說，這兩項研究均表明，腫瘤內的缺氧是導致癌細胞轉移的元兇，而「加氧治療」則可能成為治療轉移性癌症的關鍵。

參考文獻：

1、https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108105

2、https://www.nature.com/articles/s41467-019-12412-1