中心體複製起始調控研究取得新進展

2021-01-15 生物谷

 

 

 

北京大學生命科學學院張傳茂教授實驗室在國際知名細胞生物學雜誌Journal of Cell Biology以長文形式在線發表了題為「PLK4-phosphorylated NEDD1 facilitates cartwheel assembly and centriole biogenesis initiations」的研究論文。該項工作發現，中心粒外周基質蛋白（PCM）的組分之一NEDD1對於車輪結構裝配和中心粒發生的起始至關重要，並且這個過程受到了PLK4激酶的磷酸化調控，該項工作明確了車輪結構裝配起始的精確位置並闡明了其具體的調控機制。

中心體是廣泛存在於真核細胞中具有緻密結構的細胞器，它是細胞內最大的微管組織中心，介導雙擊紡錘體的建立並確保遺傳物質的平均分配。中心體是由兩個中心粒以及包裹在外周的中心粒外周基質（PCM）組成。隨著超高解析度顯微鏡技術的發展，通過免疫螢光標記PCM蛋白組分，人們發現中心粒外周基質在母中心粒外周的排列是有序的，即由內向外呈同心圓方式環繞在中心粒外周。然而間期這麼高度有序排列的中心粒外周基質PCM與中心體複製起始的關係尚不清楚；車輪結構的裝配代表新中心粒形成的第一步，車輪結構組裝和原中心粒的發生是如何起始的以及起始位置在哪裡，都有待研究。

在本項工作中，該團隊發現NEDD1蛋白的缺失嚴重破壞了車輪結構裝配和子中心粒發生的起始。在正常情況下，PCM的分層結構是受到嚴格調控的，PCM蛋白被順序招募到中心體上，Cep192呈環狀分布，PCNT呈放射狀分布，它們兩個協同招募了NEDD1以環狀的形式定位在中心體上，從而使NEDD1可以與PLK4在G1期共定位，而NEDD1蛋白招募了γ-TuRC到PCM上。進一步地，通過超高解析度顯微鏡觀察發現NEDD1作為一個基座協助起始了車輪結構的裝配和子中心粒的發生。

通過免疫螢光，免疫共沉澱和體外蛋白質結合實驗表明，NEDD1與車輪結構的核心組分SAS-6之間存在直接的相互作用。並且二者的相互作用受到了細胞周期的調控，二者結合的時期也恰好是中心體複製起始發生的時期，即S期早期，從而證實了NEDD1可以通過將SAS-6直接招募到中心體上來起始車輪結構的裝配。

進一步地，該團隊發現NEDD1協助起始車輪結構裝配的過程受到了PLK4激酶的磷酸化調控。進入S期後，PLK4 激酶的活化，使NEDD1在S325位點發生了磷酸化從而使車輪結構的裝配可以在NEDD1這一層上起始，具體過程是磷酸化的NEDD1與γ-TuRC的結合減弱，而與SAS-6發生相互作用將SAS-6招募到中心體上，與STIL蛋白一起裝配車輪結構。隨著細胞周期的進行，PLK4激酶活性減弱，NEDD1與γ-TuRC的相互作用增強，使NEDD1可以結合更多的γ-TuRC組分來成核中心粒微管，從而起始子中心粒的形成。而如果引起NEDD1的過度磷酸化，會使過多的SAS-6被招募到中心體而導致中心粒的過度擴增，甚至引起多級紡錘體的產生進而導致染色體分離異常。綜上所述，該項工作闡明了NEDD1協助起始車輪結構裝配和中心粒發生的具體機制，為理解中心體循環與細胞周期調控相偶聯的潛在機制提供了重要信息。(生物谷Bioon.com）

 

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