日前，國際著名細胞生物學雜誌《自噬》（Autophagy）在線發表了浙江大學藥學院陳忠教授、張翔南教授課題組的最新研究成果。他們在研究中首次揭示了BNIP3L的泛素化降解是永久性腦缺血過程中線粒體自噬缺失的重要原因，發現通過抑制BNIP3L泛素化降解實現線粒體自噬的重啟可能是永久性腦缺血的潛在治療新策略，並為將卡非佐米用於缺血性腦損傷的治療提供重要的實驗依據。
缺血性腦卒中，又稱腦缺血，是一類由於血管狹窄或閉塞造成的腦供血不足引起的神經系統疾病，具有高發病率，高致殘率，高致死率及高復發率等特點。
目前，腦缺血最有效的治療手段是在短時間內疏通堵塞的血管，讓腦部血流儘快得到恢復。美國食品藥品管理局（FDA）唯一批准用於缺血性腦卒中治療的藥物是一種名為組織纖溶酶原（tPA）的溶栓劑，但tPA的治療時間窗狹窄，只有在腦缺血後很短的時間內給予才能起效，許多患者無法在有效時間內接受治療，腦血管永久性阻塞，即發生永久性腦缺血。由於腦缺血病理機制十分複雜，對於這部分患者，目前尚缺乏有效的藥物幹預靶標和治療藥物。
浙江大學藥學院陳忠教授、張翔南教授課題組前期研究發現腦缺血後的血管復通，即腦缺血再灌注可激活神經元內的線粒體自噬，機體通過自噬-溶酶體途徑選擇性地清除損傷的線粒體從而減輕神經損傷。在這一過程中，線粒體蛋白BNIP3L是介導線粒體自噬的關鍵。然而，研究團隊發現，一旦形成永久性的腦缺血後，這種保護作用的線粒體自噬卻始終無法發生。並且，有意思的是，該過程中BNIP3L蛋白二聚體的表達發生特異性降低。
這兩者有著什麼聯繫呢？浙大團隊組利用BNIP3L基因敲除小鼠，CRISPR-Cas9技術及病毒介導的蛋白過表達等多種手段，發現在永久性腦缺血過程中恢復BNIP3L的表達可通過重啟線粒體自噬發揮神經保護作用，提示BNIP3L的丟失是永久性腦缺血中線粒體自噬缺失的重要原因。
進一步，課題組發現在永久性腦缺血過程中BNIP3L是通過泛素-蛋白酶體途徑被降解的，抑制蛋白酶體活性可抑制永久性腦缺血過程中BNIP3L的丟失並激活線粒體自噬。基於此，課題組猜測臨床上用於治療多發性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑可能可用於缺血性腦損傷的治療。於是，課題組進一步選擇了臨床上安全性較高的卡非佐米來驗證他們的猜想，發現卡非佐米可抑制永久性腦缺血過程中BNIP3L的降解，激活線粒體自噬並發揮神經保護作用。
張翔南表示，上述發現解釋了永久缺血過程中神經元線粒體自噬無法發生的原因，讓我們對腦缺血疾病過程中線粒體自噬調控的規律有了新的認識。並且，防止BNIP3L降解可能是治療腦缺血的一種藥物幹預新策略。課題組正在繼續深入研究，以期進一步揭示BNIP3L被降解的機制，並在此基礎上尋找更為安全有效的藥物幹預靶標。
本課題受到國家自然科學基金委優青項目與中央高校基本科研業務費專項資金的資助，本文第一作者為藥學院博士生吳曉麗與博士後鄭豔榕，通訊作者為藥學院張翔南教授與陳忠教授。
內容綜合自 浙大發布
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