2019年4月14日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員有史以來第一次對單個免疫系統分子因響應環境信號而被激活的過程進行成像觀察，從而獲得了一項關鍵發現：這種激活過程涉及數百種蛋白通過一種稱為相變的過程突然聚集在一起而形成一種連接網絡。相關研究結果發表在2019年3月8日的Science期刊上，論文標題為「A molecular assembly phase transition and kinetic proofreading modulate Ras activation by SOS」。
圖片來自Steven Alvarez/Berkeley Lab。
這一發現表明我們在理解免疫系統經精細調整後如何在數以百萬個其他分子中檢測哪怕單個病毒分子從而允許我們快速地從流感病毒等病毒感染中康復過來的目標上取得巨大的飛躍。通過了解這些特定蛋白的作用機制，科學家們將能夠更好地掌握為何它們的活性有時出現差錯---能夠導致諸如
糖尿病和類
風溼性關節炎之類的
自身免疫疾病的事件---並且可能對如何指導患者自身的免疫系統來治癒癌症提供新的獨特見解。
論文通訊作者、美國能源部勞倫斯伯克利國家實驗室化學家Jay Groves說道，「這是在細胞作出決策的過程中在活細胞內部發生的事情---我們稱之為信號轉導，這是細胞通過化學反應進行『思考』的方式。在整個生物學領域，蛋白凝集相變（protein condensation phase transition）的觀點近期引起了很多關注。世界各地的許多團體都在研究這些現象，但是在此之前，沒有人知道細胞如何或為何使用它們。」
Groves說，「我相信，我們的論文是第一篇直接測試和證實相變如何調節信號轉導的論文。一項最大的發現是它是一種分子計時機制。細胞利用時間將真正的受體刺激與背景化學噪聲區分開來。」
研究一種至關重要的細胞信使這一發現是Groves實驗室在對T細胞信號轉導和Ras蛋白的物理機制進行研究時取得的。Ras在所有真核細胞中存在多種變體，並且扮演著多種角色，包括調節細胞生長、分裂和死亡。作為一類檢測外來和潛在有害感染的免疫系統細胞，T細胞使用Ras作為發起保護性反應的入侵者報警通道的分子開關。T細胞區分真正外來信號---當外來分子與細胞表面上的T細胞受體（TCR）結合時---和無意中與鄰近蛋白接觸的能力對功能正常的免疫系統至關重要。如果T細胞意外地與我們自身的一種分子發生反應，那麼
自身免疫疾病就會產生。與此同時，如果T細胞失去它的敏感性，那麼病毒將能夠不受控制地生長，癌細胞將不會從體內清除。
由於對人類健康的廣泛影響，科學家們一直想知道T細胞如何調節它們的信號來實現這種平衡。過去的研究已表明T細胞的Ras蛋白不會直接與細胞受體相互作用。相反，受體將「開啟」信號發送到細胞內部的中間蛋白，包括三種關鍵的蛋白（LAT、Grb2和SOS），最終將這種信號傳遞給Ras。在這項研究之前，科學家們已知道這三種蛋白能夠在相變過程中連接在一起，但是沒有人知道相變所發揮的作用。直到最近，人們才有可能弄明白，這是因為在此之前沒有技術可以讓科學家們直接監測複雜細胞膜系統中各個分子的活動。
Groves及其團隊通過發明一種基於支持膜微陣列（supported membrane microarray）的方法消除了這一障礙。這種技術是該團隊多年來一直在開發的技術，它使用由
納米製造結構製成的支架來固定細胞膜。
相變在起作用在這項新的研究中，Groves團隊使用顯微鏡來觀察支持膜微陣列上的T細胞受體請求單個SOS分子活化的時刻。SOS不會立即響應，而是等待10～30秒才進入活性狀態。如果鄰近的LAT和Grb2分子與SOS經歷相變，並凝聚成它們的組裝狀態，那麼它們就能夠讓SOS在膜上保持足夠長的時間以便SOS活化。如果沒有發生相變，那麼SOS分子的長時間延遲會阻止它在離開T細胞受體之前活化。
Groves解釋道，「這就像這種蛋白內含延遲一樣。它需要相變與持續性信號相結合，然後它才會活化。」
儘管這項研究是針對T細胞信號轉導的，但是Groves及其同事們認為類似的相變計時機制可能參與多種其他的細胞反應。鑑於該團隊建立了一種經過驗證的
實驗技術來觀察這些過程的分子活化，他們希望能夠解開更多關於細胞如何執行如此多複雜任務的長期謎團。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：William Y. C. Huang et al. A molecular assembly phase transition and kinetic proofreading modulate Ras activation by SOS. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau5721.