舒更葡糖鈉2008年獲得歐盟批准，商品名為布瑞亭(Bridion)，其後，分別於2010、2015年在日本和美國上市，目前已經在全球多個國家上市銷售。
舒更葡糖鈉由荷蘭歐加農公司生產，於2009年通過收購交易歸屬默克所有。布瑞亭是首個用於逆轉神經肌肉阻滯劑的選擇性鬆弛拮抗劑，是首個和唯一的選擇性鬆弛拮抗劑。
1、產品基本概況
1.1 產品信息
商品名稱：Bridion
中文名稱：布瑞亭 (舒更葡糖鈉)
英文名稱：Sugammadex Sodium
研發代碼：Org-25969，SCH-900616，MK-8616
化學名稱：6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉
隸屬公司：默沙東(營銷授權持有人) &N.V. Organon(製造商)
1.2 產品結構
分子式：C72H104O48S8·8Na
分子量：2178.01
CAS： 343306-79-6(鈉鹽)；343306-71-8(酸)
結構式：
1.3 靶點及作用機制
舒更葡糖鈉是一種改良的γ-環糊精，通過與神經肌肉阻滯劑羅庫溴銨或維庫溴銨形成複合物，逆轉羅庫溴銨和維庫溴銨神經肌肉阻滯的藥理作用。
1.4 臨床應用
適應症：舒更葡糖鈉用於在施用非去極化神經肌肉阻滯劑如維庫溴銨或羅庫溴銨後逆轉神經肌肉阻滯。
2、產品概況
2.1 藥品信息
歐美日：歐盟(2008.09)、日本(2010.01)、美國(2015.12)。
中國批准：2017.04 (SFDA最新批件時間)
上市公司：默克 & N.V. Organon
劑型規格(中國)： 200mg/500mg
包裝規格(中國)：每瓶2ml，每盒10瓶；每瓶5ml，每盒10瓶
2.2 國內註冊申報
舒更葡糖鈉注射液國內現有默沙東進口藥品銷售，申報企業主要包括江蘇恆瑞醫藥股份有限公司和石家莊智恆醫藥科技有限公司兩家公司，且已完成審批，無其他申報。其中，石家莊智恆醫藥有限公司已將批件轉讓上藥集團中西製藥。
2.3 國內臨床試驗情況
通過使用中國臨床試驗註冊中心、中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進行國內臨床試驗的檢索，已備案的臨床試驗僅有默沙東一家，並且已經研究完畢，暫無其他臨床試驗登記。
3、產品市場概述
市場分析：一方面，舒更葡糖鈉所逆轉的肌松藥羅庫溴銨和維庫溴銨都是默沙東非常成熟的成品；另一方面，國內也已經有成熟的相關仿製藥生產和銷售，最重要的生產商是浙江仙琚製藥股份有限公司，其生產量和臨床佔有率最大，在多省市均已中標，且兩個品種也已納入醫保範圍。此外，由於國內老齡人口數量在不斷的增長、各類原因導致的重大疾病的發病率也在增加等多方面原因，手術治療的剛性需求也增長強勁，肌松藥作為現代麻醉技術的一個重要組成部分，它既能為手術提供良好的肌肉鬆弛作用、降低手術操作難度，又能通過麻醉機控制患者呼吸，減少術後併發症，由此臨床使用量也在逐年增加。
臨床優勢：1、效果顯著、起效快。拮抗中、深度肌松作用可得到迅速逆轉，且療效徹底，由深度肌松至功能恢復平均用時僅為2-3分鐘。2、耐受性良好，不良反應發生率低。對於一些特殊人群，如肥胖患者、老年患者、2-17歲的兒童患者、心臟疾病患者、肺部疾病患者，以及輕、中度肝腎功能損傷者，無需劑量調整。
市場銷售： 該藥2016年獲得較高的銷售增長，總額達到4.82億美元，2017年僅前兩季度銷售總額就已達到3.11億美元，據Evaluate Pharma預測該藥每年銷售額可達到7億美元以上。
4、專利信息
在FDA舒更葡糖鈉橙皮書中登記有三個專利信息，如下圖所示，其中化合物及製備專利(US6949527)和用途專利(US7265099)的同族專利均已進入中國並獲得授權。
其他部分有關舒更葡糖鈉的專利信息及狀態如下表所示：
5、合成路線淺析
目前已報到的舒更葡糖鈉合成工藝首先是通過對γ-環糊精的羥基進行滷化得到中間體6-全脫氧-6-全滷代-γ-環糊精，該中間體再與3-巰基乙酸或3-巰基乙酸酯等發生取代反應製得產品，主要區別在於所採用的滷化方式不同。此外，也有將環糊精羥基轉換為巰基再與滷代酸(酯、鈉鹽、醯胺、丙烯酸等)進行後續反應的研究。
專利CN1402737 (US2004029833同族)
該專利CN1402737 (US2004029833同族)披露了原研公司的合成路線：以γ-環糊精為原料，經過與碘、三苯基膦反應得到中間體6-全脫氧-6-全碘(溴)代-γ-環糊精，該中間體再與3-巰基乙酸和NaH反應，經乙醇結晶得到白色固體。
該專利中也有使用巰基酸酯經水解製備舒更葡糖鈉的實例，兩種工藝均加入滲析操作，並且用水量也較大。此外，還包括做成活性酯與3-巰基乙酸進行置換，水和丙酮體系析晶，經Sephadex DEAE A25純化，水和丙酮體系再次析晶得產品。專利中使用三苯基膦會產生固體副產物三苯氧磷，若不加以回收利用，無疑增加了一項固體廢料，也需對滲析操作加以改進以求避免使用。
專利WO2012025937、WO2014125501
與原研工藝相比，WO2014125501在製備舒更葡糖鈉中間體6-全脫氧-6-全滷代-γ-環糊精時採用五氯化磷(五溴化磷)替代三苯基膦和碘，避免生成三苯氧磷副產物，最終生成中間體；該中間體再通過與3-巰基丙酸反應得到舒更葡糖鈉粗品，進一步精製得成品。專利的主要關注點在於精製，實際操作產品也相當於進行了兩次析晶，同時考察了甲醇和乙醇雜質除去能力。
WO2012025937與上述工藝一致，明確了加料時的體系溫度差異，兩種工藝總體來說區別不大。
WO2017084401
該工藝仍然借鑑了原研工藝，將γ-環糊精(SM1)與碘和三苯基膦在有機溶劑中反應，得到中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精(SGMD-1)，差異在於反應完畢後向反應液中加入甲醇鈉的甲醇溶液，通過丙酮直接析晶，簡化了實驗操作，對該中間體粗品再次進行了重結晶。重要的是與市售產品進行了對比研究，分析了雜質情況，非常具有參考價值。
CN201510211131、WO2016194001
同樣為合成氯化中間體，不同之處在於使用的滷化劑。專利實例中共同使用了草醯氯作為滷化劑。避免使用產生副產物和加大純化難度的磷試劑(PPh3、PCl5)，無副產物、操作簡單、產品純度高。考慮了無機鹼(KOH、NaOH)代替醇鈉或NaH，克服了無水反應條件要求。總體來說降低了反應時間，無機鹼又極易除去，產品純度好。
CN201510142126
該專利主要差異在於將γ-環糊精製備成巰基環糊精，隨後與活性烷基(滷代、稀等)製得舒更葡糖鈉產品。鑑於目前的環保壓力，專利中實現了巰基與丙烯酸鹽在水體系的應用，避免了使用有機溶劑，這一思路非常值得借鑑。
6、總結
作為手術輔助性藥物拮抗劑，具備一定的臨床大科室使用潛力，預計銷量也不會太差；同時，該藥物專利即將過期(＜5年)，加之藥品審批新政的實施，具有較好的申報時間窗。另一方面，申報企業也相對較少，已獲得批文企業暫未登記臨床，競爭壓力相對較小。