【擼起袖子論「肌松」】第一講 肌松藥及拮抗藥研究新進展

擼起袖子論「肌松」第一講

肌松藥及拮抗藥研究新進展

授課教授：俞衛鋒

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 麻醉科主任

中國醫師協會麻醉學醫師分會第四任會長

中華醫學會麻醉學分會副主任委員

前言：肌松藥是麻醉醫生手上的重要武器，被普遍認為是比較安全的藥物，安全劑量非常大，沒有太多心血管的反應。但是肌松藥也是「魔鬼」，藥物的應用一定要有氣管插管，在呼吸支持的前提下才能夠使用。如何正確認識肌松藥、合理使用肌松藥與拮抗藥，是麻醉醫生的基本功。

一

概述

神經肌肉接頭解剖

神經肌肉接頭的特點為突觸前膜是神經組織，突觸後膜是肌肉組織。突觸前膜內有較多囊泡，囊泡內儲存乙醯膽鹼。在肌肉運動時，囊泡內的乙醯膽鹼釋放到突觸間隙裡，與突觸後膜上的乙醯膽鹼受體作用，產生肌肉的運動。神經肌肉接頭早期在發育時，神經末梢與突觸後膜乙醯膽鹼非對應關係，突觸後膜上的乙醯膽鹼受體呈胎兒型。隨著神經肌肉接頭髮育的成熟，突觸後膜上的乙醯膽鹼受體，成為成熟的乙醯膽鹼受體。

乙醯膽鹼受體在何時回歸到胎兒型乙醯膽鹼受體？

當神經切斷後，會回歸到胎兒型乙醯膽鹼受體。例如臨床上的燒傷病人，或截癱病人。此時大量的突觸後膜乙醯膽鹼受體，變回胎兒型乙醯膽鹼受體。一個神經衝動傳導到神經末梢時，神經接頭會產生囊泡的釋放，作用於突觸後膜上，發生鈉離子內流和鉀離子外流，從而產生EPP，稱為終板電位。終板電位的本身浮動很低，不會引起肌肉的收縮。但是很多的EPP融合後，形成在終板膜上擴展的動作電位，形成肌肉的收縮。這就是從運動神經元，產生運動衝動與肌肉收縮的過程。這樣的過程一定會伴隨神經生化的過程，主要在突觸前膜內。突觸囊泡本來是穩定的，囊泡內有蛋白質將其固定，非活躍的囊泡。鈣離子內流後，蛋白質從囊泡內解離，囊泡變為活躍的囊泡，與突觸前膜融合，囊泡內的乙醯膽鹼外排到突觸間隙裡，與突觸後膜上的乙醯膽鹼受體結合，產生鈉離子內流和鉀離子外流。釋放出的乙醯膽鹼不論是否與乙醯膽鹼受體結合，迅速被突觸間隙內的膽鹼酯酶分解為乙醯輔酶和膽鹼，重新進入突觸前膜，在膽鹼乙醯轉移酶（CAT）的作用下，重新合成乙醯膽鹼，儲存到囊泡裡。依次的肌肉運動運動過程，產生一系列的神經生理的變化，也伴隨著囊泡的融合、外排、作用、分解、再合成、重新儲存的過程。這些過程被阻斷以後，不能產生肌肉的收縮，用於阻斷的藥物，就是肌松藥。

01

肌松藥分類

按作用時效長短分類：

超短效的起效時間為1分鐘，作用時間在6-12分鐘，參考藥物如琥珀膽鹼

短效型的參考藥物為瑞庫溴銨與米庫溴銨，作用時間在15-30分鐘

中效型的較為常用的藥物，有羅庫溴銨、順阿曲庫銨、維庫溴銨、阿曲庫銨，作用時間在30-50分鐘

長效型藥物使用較少，如泮庫溴銨、哌庫溴銨等，作用時間較長，在1.5-2小時。

按化學結構分類：

氨基甾體類：維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨、瑞庫溴銨

異喹啉類：氯筒箭毒鹼、氯二甲箭毒

苄異喹啉類：阿曲庫銨、順阿曲庫銨、米庫氯銨、杜什氯胺

02

常用肌松藥的特點

氨基甾類

泮庫溴銨：臨床上使用較少，缺陷為40-50%以原型經腎臟排出，控制較困難，且代謝產物3-羥基泮庫溴銨含有肌松活性，肌松效應是有效的1/2，在臨床上很難預判作用時效。

維庫溴銨：解決了泮庫溴銨腎臟排洩的缺陷，主要是由肝臟代謝，僅有15%經腎臟排洩，但依然保留了泮庫溴銨的部分缺陷，其代謝產物3-羥基維庫溴銨同樣有肌松活性，與原藥等同，因代謝產物含肌松活性而較少使用。所幸有三種代謝產物，3-羥基維庫溴銨、17-羥基維庫溴銨、3與17雙羥基維庫溴銨，以後兩者為主，3-羥基維庫溴銨量較小，但仍保留了肌松活性。

羅庫溴銨：臨床上使用較多，是同類型中起效最快的，使用劑量在0.6mg/Kg時90秒可起效，使用劑量在0.9mg/Kg時，60s可起效。心血管穩定性好，心率、血壓穩定，經過有機陰離子轉運多肽（OATP）從肝細胞分泌到膽汁，經腸道排出，在體內無代謝產物。

苄異喹啉類

不依賴於體內的酶，經過自然降解，在器官功能不佳時或內環境紊亂時，使用苄異喹啉類藥物存在優勢。

阿曲庫銨：最大優勢在於有Hofmann清除，但存在組胺釋放，是箭毒的1/3，心血管穩定性較差，給藥速度快會產生血壓下降、心率升高。代謝產物為N-甲四氫罌粟鹼，可能會中產生中樞興奮，引起病人躁動。在臨床上使用較少。

順阿曲庫銨：藥效是阿曲庫銨的3倍，化學結構是阿曲庫銨的同分異構體，解決了組胺釋放的問題，心血管穩定性非常好，但也存在代謝產物N-甲基罌粟鹼。目前，對於N-甲基罌粟鹼褒貶不一，有人認為會引起躁動，但也有人認為，產生的N-甲基罌粟鹼，可能會對神經系統有一定的保護作用，尤其是在神經外科手術中。目前在臨床上較為廣泛使用。但仍存在一種缺陷，在中效型藥物中起效較慢。

美維松（米庫氯銨）：優勢在於，在臨床使用的肌松藥中，作用時效最短，在15分鐘作用，但起效時間長，約為2分鐘，且含有劑量依賴性組胺釋放。因此由於這兩種缺陷，在臨床上使用不多。是一種特殊的苄異喹啉類，通過假性膽鹼酯酶分解，非Hofmann消除，沒有相關的優勢，限制了它的臨床使用，但依舊是目前無法取代的，短效的一種肌松藥。

03

代謝肌松藥的方式

通過肝臟：代表性藥如維庫溴銨、羅庫溴銨。維庫溴銨通過肝臟的氧化還原反應，加羥基的作用，產生三種代謝產物。羅庫溴銨通過有機質轉運多肽，在肝臟完成。

通過腎臟：代表性藥如泮庫溴銨、哌庫溴銨。維庫溴銨、羅庫溴銨與泮庫溴銨、哌庫溴銨，同樣都是甾體類藥物，但分肝臟與腎臟兩種清除渠道，與它們的分子量、蛋白結合率、脂溶性有關。

Hofmann代謝：代表性藥如阿曲庫銨、順阿曲庫銨。

通過膽鹼酯酶：代表性藥物如琥珀膽鹼、米庫氯銨。

二

藥代藥效

01

肌松藥的藥代動力學——肝功能障礙

在肝功能障礙時會發生藥效降低，病人往往會體液瀦留，分布容積增大，藥物被稀釋。二是由於膽鹼酯酶降低。膽鹼酯酶用於分解乙醯膽鹼，而乙醯膽鹼分解減少，導致藥效降低。第三是γ球蛋白增高，與游離藥物結合，使游離藥減少、由於這三大原因，患者往往對肌松藥不敏感，藥代能力下降，作用時效延長。此類藥物在使用時，需要初量增加、追加量減少、間隔延長。在初量時使用量小，達不到肌松效果，由於代謝能力下降，因此追加劑量少，間隔時間需更長。

02

肌松藥的藥代動力學——腎功能障礙

對於經腎臟清除的藥物來說影響最大，如箭毒類藥、泮庫溴銨、哌庫溴銨，主要通過腎臟排洩。所以對腎功能障礙的病人，此類藥物的作用時效會明顯延長。部分從肝臟清除的藥物，也有部分從腎臟清除，也有一定的影響。例如維庫溴銨有15%左右通過腎臟清除，羅庫溴銨主要從肝臟清除，但也有10%左右從腎臟清除，會有較小影響。阿曲庫銨與順阿曲庫銨有20%左右從腎臟清除，其他部分是Hofmann消除，它們的影響也比較小。因此，在對腎功能障礙的病人行腎移植手術時，使用較少經腎臟清除的藥物，不使用主要經腎臟清除的藥物。

03

藥物化學結構對肝腎代謝的影響

藥物是通過肝臟清除或腎臟清除，與分子量有關。分子量低、水溶性、蛋白結合率低的藥物，往往從腎臟清除，如泮庫溴銨、哌庫溴銨。膽汁性藥物則相反，分子量大、脂溶性、蛋白結合率高，如羅庫溴銨、維庫溴銨，蛋白結合率達到95%左右，而泮庫溴銨的蛋白結合率僅10%左右。分子量450，多數從肝臟清除，分子量介於350與450之間，兩種途徑都有。

三

新型非去極化肌松藥

01

更好的甾體類？

瑞庫溴銨/蠟哌庫銨

ED95為0.75mg/kg，藥效比羅庫溴銨（0.3mg/kg）弱一倍。如果用兩個ED95，起效時間為60-90秒，作用時效10分鐘。作用起效與作用時間非常接近琥珀膽鹼。該藥物曾經在美國上市，運用較多，但在2001年3月19日，撤出美國臨床，因為發生了21例支氣管痙攣，其中8例死亡，在中國未開始使用。以後是否會再運用於臨床也無法下定論。

02

更好的苄異喹啉類？

Gantacurium（更他氯銨，AV430A，GW280430A）不對稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽

ED95為0.19mg/kg，1-4xED95，起效時間在1.3-2.1min，作用時間在4.7-10.1min，同樣非常接近於琥珀膽鹼。該藥物的最大特點是可與半胱氨酸結合，與氯離子結合後，藥物作用消失。這是一種超快速、超短效、可逆轉的藥物。不過該藥物最終也沒在臨床使用，雖然有很多優勢，但可能由於有一定的組胺釋放，使一部分病人有過敏反應，存在缺陷。當用到2個ED95，起效時間在1.1min左右，作用時間7分鐘左右。當用到3個ED95，起效時間在0.9min左右，作用時間10分鐘左右，與琥珀膽鹼非常接近。該藥物最主要通過半胱氨酸加成反應，使肌松失活，是體內的基本代謝途徑，不涉及腎臟或肝臟。

CW002（AV002）——Gantacurium（AV430A）的化學結構類似物

該藥物是根據更他氯銨的基礎，進行化學改造，與更他氯銨非常接近。此藥物屬於中時效苄異喹啉類，最主要的問題在於起效很快，但持續時間比較長，很像羅庫溴銨。如果運用0.14mg/kg CW002，相當於約2個ED95左右，起效時間約為90秒，但作用時效可以達到35分鐘左右。當T4/T1>0.9時，作用時間在72分鐘左右。以羅庫溴銨作為標準，衡量Gantacurium與CW002這兩個新藥時，CW002與羅庫溴銨更接近。更他氯銨的優勢在於超快速，超短效。兩種新藥物的化學結構非常接近，同屬苄異喹啉類Gantacurium可作為超快速、超短效藥物使用；CW002作為超快速、中時效藥物使用。

CW011——Gantacurium（AV430A）的化學結構類似物

該藥品藥效很強，ED95隻有0.025mg/kg，也是一個短時效藥物，4-5ED95作用時間只有20分鐘左右，屬於超快速、超短效藥物。

HR1750（CW1759-50）——Gantacurium（AV430A）的化學結構類似物

由康奈爾大學J.Savarese團隊合成，2017年被國內Recro Pharm收購。ED95僅0.069mg/kg，比羅庫溴銨強得多，作用時間僅8分鐘左右，幾乎無組胺相關副作用，比更他氯銨的優勢更明顯，更他氯銨有組胺釋放。HR1750為超快速、超短效、無組胺釋放藥物。國內在進行藥物研究後，將有可能作用於臨床上。藥物的特點在於，不論使用劑量在0.1或0.5，恢復時間都在6分鐘左右，CW002的恢復時間也保持在15分鐘左右，恢復時間基本保持恆定。

以上藥物與順阿曲庫銨相比，更他氯銨藥效相對較弱，ED95是0.1mg/kg，而順阿曲庫銨的ED95在0.028mg/kg，這些基本都屬於強效藥物。其中更他氯銨與HR1750屬於短效藥物，其他屬於中時效藥物。之後HR1750也許在臨床應用上有較大前途。

TAAC3（非去極化肌松藥新的化學結構）——託品二酯衍生物

此藥物非常規意義上苄異喹啉類或甾體類，起效與恢復時間都在1分鐘之內，持續時間非常短，在1.8-3.5min。目前TAAC3已進入臨床試驗，但尚無詳細研究結果報導。

四

新型肌松拮抗藥

01

常用的肌松拮抗劑

競爭性拮抗

新斯的明：主要減少乙醯膽鹼的分解，大量乙醯膽鹼不能分解，堆積以後取代肌松藥物。但這種拮抗有風險，在深肌松情況下是不允許的，在肌松有一定恢復後才能使用。

選擇性拮抗

更多採用的拮抗方式。例如拮抗羅庫溴銨的舒更葡萄鈉，可以在深肌松的情況下產生快速拮抗。

02

新斯的明的拮抗肌松藥原理

突觸前膜中的突觸囊泡釋放乙醯膽鹼，作用於突觸後膜的乙醯膽鹼受體，多餘的乙醯膽鹼，被膽鹼酯酶分解為乙醯輔酶和膽鹼，再攝取到突觸前膜中，合成乙醯膽鹼儲存起來。如果用了肌松藥，用了膽鹼酯酶抑制劑後，乙醯膽鹼不會被分解，就取代了羅庫溴銨。這種拮抗是非徹底、不完全的。羅庫溴銨的分子一直在旁側，隨時可以回歸取代。當肌松藥再回到突觸後膜，又會產生肌松作用。新斯的明的拮抗一般作用10分鐘左右，10分鐘後，只能靠肌松藥的代謝和排洩。一般使用1mg的新斯的明和0.5mg的阿託品，一般TOFr提高到0.6-0.65。但新斯的明有很多禁忌症，如支氣管哮喘、癲癇、心絞痛、室性心動過速、機械性腸梗阻、尿路梗阻等患者都不能使用。因此新斯的明的使用有很多限制，作用維持時間和效果有限，非完全徹底拮抗。

03

新型甾類肌松藥拮抗劑

舒更葡萄鈉（布瑞亭）

由8個糖基組成γ環，α環有6個糖基，β環有7個糖基。羅庫溴銨分子孔隙與γ環非常匹配。

舒更葡萄鈉的拮抗肌松藥原理？

舒更葡萄鈉將羅庫溴銨包裹到Bridion中帶走，從腎臟清除，不會再回到突觸中，屬於特異性拮抗。

與新斯的明（間接作用機制）相比，舒更葡萄鈉（直接作用機制）優勢明顯

最大的優勢在於快速逆轉，可逆轉中度與深度NMB，在腹腔鏡中大量使用，減少腹腔壓力，衝更多氣，暴露更好，對器官損傷更輕。在深肌松下使用這樣的逆轉，對病人的風險較小。

舒更葡萄鈉的用法用量推薦

在中度肌松的情況下，一般用2mg/kg；在深肌松情況下，一般用4mg/kg。

舒更葡萄鈉的不良反應

最常見不良反應：味覺障礙、嘔吐、口乾、眩暈、低血壓。

其他少見不良反應：過敏反應、心血管系統中心臟QT間期延長、負壓性肺水腫、出血風險等。這些在臨床上比較少見，但是目前舒更葡萄鈉的臨床使用越來越多，應持續關注舒更葡萄鈉的副作用。

adamgammadex（奧美克松鈉）

屬於仿製品，同樣有8個糖基，在側鏈上延長了一定的結構，分子更大，抓力更強，已經做過相關臨床試驗。因為它的分子量大，當同樣使用了8mg，它的藥效低於舒更葡萄鈉。由於分子較大，同樣的100mg藥品中，含有的奧美克松鈉分子數量小於舒更葡萄鈉。當用到了32mg的劑量，相當於8mg的舒更葡萄鈉，因此藥效較低，這與它的分子量有關，抓力強但分子重量大，這是奧美克松鈉的特點。它的優勢在於，臨床試驗中，沒有發現心臟QT間期延長，也沒出現過敏反應，而舒更葡萄鈉會有副作用。但是否證明它的副作用更小，有待於臨床進一步實驗，但該藥物應該會很快作用於臨床。

04

新型苄異喹啉類肌松藥拮抗劑

Cysteine 半胱氨酸

苄異喹啉類肌松藥的特點是存在氯離子，與半胱氨酸會形成雜環，從而使藥效消失，作為Gantacurium和CW002等的肌松拮抗劑，起效快，安全性高。半胱氨酸是體內本身存在的，非必須的一種胺基酸，使用半胱氨酸進行逆轉，副作用較小。與阿託品比較，半胱氨酸逆轉時效更快，有劑量依賴性。如果提高半胱氨酸的劑量，達到50mg/kg時，一般在1分鐘之內可以逆轉。

05

新型苄異喹啉類肌松藥拮抗劑

半胱氨酸只對新型苄異喹啉類有效，對於老式藥品諸如順阿曲庫銨、阿曲庫銨都沒有作用。舒更葡萄鈉與奧美克松鈉，只對甾體類藥物，尤其是羅庫溴銨起作用，那是否有萬能拮抗藥呢？

Calabadion

含有兩種分子，Calabadion1與Calabadion2。它同樣屬於分子容器，即葫蘆脲結構，對甾體類和苄異喹啉類非去極化肌松藥均能很好逆轉。

Calabadion1

對於羅庫溴銨，當用到90mg/kg Calabadion1時，可在15秒內恢復自主呼吸，84秒左右TOFr恢復到0.9。如果逆轉順阿曲庫銨，可以加大劑量，用到150mg，在47秒左右恢復自主呼吸，恢復到TOFr0.9，約用到87秒，都可拮抗，但是對於甾體類肌松藥，使用劑量更小。

Calabadion2

第二代無環成員，對順阿曲庫銨的親和力約是calabadion1的5倍。對於順阿曲庫銨來說，Calabadion2較於calabadion1的作用更強。與舒更葡萄鈉相比，在體內或體外，對於羅庫溴銨具有更高的結合親和力，大約為舒更葡萄鈉的89倍，表明其可能有更寬的治療範圍。可能當Calabadion運用後，舒更葡萄鈉和奧美克松鈉也會逐漸被取代，對今後肌松的拮抗，可能會帶來革命性的變化。

專家在線答疑

俞衛鋒 教授

Q

我們為何要研究肌松藥？現存的肌松藥有哪些缺陷？我們現在真正需要怎樣的新型肌松藥？

俞衛鋒：一般來說，超快速、超短效的藥物，是較為需要的，諸如靜脈麻醉藥物丙泊酚。當泵上時，藥物起效；泵停止時，藥物作用消失。如果肌松藥也這樣快速短效，就不再需要拮抗藥。當想用到時，肌肉可以鬆弛，停藥後，肌松恢復，那是最好效果。目前已經有了短效肌松藥，如米庫氯銨；有快速但非短效肌松藥，如羅庫溴銨；有短效但非快速肌松藥，如美維松。

Q

為何肌松要拮抗？

俞衛鋒：最主要的問題，在於有大量肌松殘餘，給臨床帶來了很大的風險。在國內曾有一個全國性調查，發現中國的肌松殘餘總發生率，大約在57.8%。其中，TOF比值在0.8-0.9之間有16.9%，0.7-0.8之間有11.1%，0.6-0.7之間有6.9%，

Q

肌松殘餘的危害是什麼？

俞衛鋒：最主要的是產生低氧血症與高碳酸血症，這是對病人最大的風險，往往病人會缺氧。當然還有一些類似產生視力障礙；氣道保護劑型而產生的吞咽反射、咳嗽反射；咽喉保護劑型沒有恢復會產生上氣道梗阻、吞咽困難、言語不清。

Q

國內外對肌松殘餘預防和處理策略是什麼？

俞衛鋒：最主要的策略，是進行術後肌松拮抗，還有儘量使用短效肌松藥、進行肌松監測，可以有效防止肌松的殘餘作用。

感謝仙琚製藥

對本次直播的公益支持！

THE

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