原創 奇點糕 奇點網 來自專輯新冠病毒研究進展
北京新發地相關的疫情才剛剛告一段落，新疆和大連就又出現了疫情。雖然奇點糕對國內抗疫的能力非常有信心，相信這兩波疫情也能迅速得到控制，但也許正如專家說的那樣，在特效藥或疫苗真正成功之前，疫情也許還會再發。
但特效藥和疫苗的研發，並不是能一舉實現的事情，探索過程中走彎路，甚至是遭遇失敗都很正常。找到原因、繼續探索、解決問題，這些才是真正重要的事。
今天的《自然》上，分別刊登了德國和法國科學家的兩項最新研究成果：曾經被認為有望治療新冠肺炎，甚至被一些政要捧上神壇的抗瘧藥氯喹和羥氯喹，並不能在預防或治療新冠肺炎當中發揮作用！
德國科學家在研究中發現，人體的肺上皮細胞中存在一種名為TMPRSS2的蛋白酶，這種酶對新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）進行處理，是新冠病毒入侵細胞的關鍵，而此前實驗中選擇的腎細胞系，並沒有TMPRSS2這種蛋白酶。
而氯喹/羥氯喹體現「抗病毒作用」，是因為腎細胞中存在另一種可以處理新冠病毒S蛋白的CatL酶，它的功能會受到細胞pH值的影響。氯喹/羥氯喹正是通過調節pH值限制了CatL酶的功能，從而間接抑制新冠病毒的入侵[1]。
而法國科學家進行的靈長類動物實驗則顯示，不管使用劑量、使用時機如何，羥氯喹都不能起到降低病毒載量、改善臨床症狀，預防或治療新冠肺炎的效果，這同樣推翻了此前細胞層面研究的結論[2]。
尋找治療新冠肺炎的特效藥，確實不容易啊，但奇點糕似乎隱約聽到了大洋彼岸傳來的啪啪打臉聲……咳咳，還是來看看這兩項研究，為什麼宣判了氯喹/羥氯喹無效吧。
近期對全球新冠疫情關注比較多的讀者應該清楚，隨著一系列的臨床試驗宣告無效，甚至在治療過程中出現了安全性問題，世衛組織以及美國FDA等權威機構，都紛紛叫停了氯喹/羥氯喹在治療新冠肺炎方面的應用。
但是在疫情之初，確實有不少基礎研究提示這兩種抗瘧藥可能存在治療作用。比如中科院武漢病毒所在2月4日發表的論文，就同時提及了瑞德西韋和氯喹，在細胞實驗中發揮了抗病毒效果。這篇論文的在線訪問量，都已經突破100萬了[3]。
臨床試驗和細胞實驗結果截然相反，問題到底出在了哪裡？細胞實驗中使用的細胞類型，可能是原因之一。像中科院武漢病毒所的研究中，使用的是非洲綠猴腎細胞系（Vero E6 Cells），這類細胞和人體肺上皮細胞肯定是有一些差異的。
新冠肺炎容易感染特定的細胞類型，這也是共識了
（圖片來源：Pixabay）
本次研究中，德國靈長類動物研究中心的團隊發現，Vero細胞中並不存在對新冠病毒感染至關重要的TMPRSS2蛋白酶。此前這支團隊就發現，TMPRSS2蛋白酶對新冠病毒S蛋白的活化，是新冠病毒結合ACE2，侵入人體細胞的前提[4]。
如果讓Vero細胞表達了TMPRSS2蛋白酶，那麼氯喹對抑制新冠病毒入侵細胞的作用就幾乎消失了。德國科學家們又在高表達TMPRSS2的人體Calu-3肺細胞系中做了驗證，發現氯喹確實不能阻止新冠病毒感染這些肺部細胞。
氯喹濃度上去了，照樣不能預防感染
那氯喹對Vero細胞的保護作用是怎麼來的？進一步的實驗顯示，Vero細胞中的組織蛋白酶L（CatL），作用與TMPRSS2類似，可以處理新冠病毒S蛋白。氯喹/羥氯喹影響細胞的pH值，抑制了CatL的功能，就間接阻止了新冠病毒入侵[5]。
德國研究團隊在論文中表示，本次實驗得出的結論還需要在肺原代細胞中再次證實，但基於目前結果，氯喹/羥氯喹確實無法在肺部發揮抗病毒作用。研究團隊同時也指出，在細胞實驗中選擇更接近呼吸系統上皮細胞的細胞系是非常重要的。
《自然》發表的另一篇論文中，由巴黎-薩克雷大學團隊領銜的法國科學家們，則是從靈長類動物實驗角度作了研究。羥氯喹的靈長類研究數據非常有限，而預防和治療新冠肺炎的臨床試驗接連失利，也讓細胞實驗的研究結果搖搖欲墜[6-7]。
法國科學家們研究的第一部分也用到了Vero細胞，實驗顯示，羥氯喹在Vero細胞中起到的抗病毒作用，同樣不能轉化到更貼近人體真實情況的重建人呼吸道上皮細胞中。
而為了全面評價羥氯喹的作用，研究的第二部分設計了足足五種不同的使用方案，包括在實驗動物食蟹猴感染新冠病毒後1天，高劑量/低劑量用藥、感染後5天低劑量用藥、感染後1天同時使用羥氯喹+阿奇黴素，以及在感染前預防性用藥。
但不管用藥方案和使用時機如何，羥氯喹都沒能降低食蟹猴體內的病毒載量，也沒有起到改善臨床症狀，或者是預防病毒感染的作用。所以研究結論總結起來就一句話：治療或預防新冠肺炎，羥氯喹不頂用啊。
不過在實驗當中，食蟹猴的臨床症狀並不明顯，大概是毒株毒力較弱吧
不過就在昨天，耶魯大學的一位教授竟然振振有詞地表示，如果美國「及早廣泛使用羥氯喹，可以挽救7.5-10萬人的生命」，而科學界一系列證明羥氯喹無效的研究，都是「基於政治目的的宣傳戰」。
奇點糕琢磨著，對無數的研究鐵證都視而不見，這位教授應該和某兩位大國總統有不少的共同語言……抗擊新冠肺炎就應該讓科學說了算，至於裝睡的人，叫不醒也沒辦法唄。
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參考資料：
1.Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2 [J]. Nature, 2020.
2.Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, et al. Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates [J]. Nature, 2020.
3.Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research, 2020, 30(3): 269-271.
4.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor [J]. Cell, 2020, 181(2): 271-80.e8.
5.Rolain J M, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2007, 30(4): 297-308.
6.Boulware D R, Pullen M F, Bangdiwala A S, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020.
7.Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020.
頭圖來源：Pixabay
本文作者 | 譚碩
原標題：《《自然》雙重磅：實錘了，氯喹和羥氯喹不抗新冠！德法兩團隊發現，人肺細胞與實驗室細胞有較大差異，沒有氯喹發揮作用的蛋白丨科學大發現》
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