不良反應越多，PD-1療效竟然越好？

先前已有報導，免疫治療導致的免疫相關不良反應（irAE）與晚期非小細胞肺癌生存期改善有關，以往報導多數是單個irAE，而對於累及多個器官系統的多系統(multisystem) irAE則未見報導。最近JAMA報導的一項回顧性研究顯示晚期非小細胞肺癌免疫治療導致的多系統irAE發生率為9.3%，發生多系統irAE的患者似乎身體狀態更好，免疫治療持續時間更長，更重要的是發生多系統irAE的患者生存期比未發生irAE和單個irAE患者延長。

irAE肺炎、甲狀腺炎、皮炎最常見

研究納入5個學術中心623例接受單藥抗PD-1/PD-L1免疫治療或以抗PD-1/PD-L1為基礎的聯合治療的晚期非小細胞肺癌患者。患者60%為男性，70%為白人，中位年齡66歲。

研究顯示有148例（24%）患者發生單一irAE，58 例(9.3%)患者發生多系統irAE。發生多系統irAE的患者似乎身體狀態更好(PS評分0-1)，更多為IV期疾病，更多曾經吸菸，更多接受聯合CTLA-4單抗治療，疾病控制得更好，免疫治療時間更長。與多系統irAE獨立相關的因素是PS評分0/1 vs 2（調整後的優勢比[OR] = 0.27，P =0 .04）和更長的免疫治療持續時間（調整後的OR） = 1.02，P <.001）。

圖一 患者特徵

在接受PD-1 / PD-L1單抗單藥治療的患者中，有135例發生單個irAE，有51例發生多系統irAE。發生多系統irAE的患者中，最常見的模式是肺炎-甲狀腺炎（n = 7、14％），肝炎-甲狀腺炎（n = 5、10％），皮炎-肺炎（n = 5、10％） ）和皮炎-甲狀腺炎（n = 4，8％）。

在接受聯合治療的患者中，有13例發生單個irAE，7例發生多系統irAE。在接受聯合治療的患者中未觀察到特定的多系統irAE模式。

多系統irAE患者中位總生存期達21.8個月

發生多系統irAE患者的中位無進生存期（PFS）和總生存期（OS）均顯著延長。

圖二 患者的生存期數據

發生irAE患者免疫治療持續時間較長，可能使發生irAE患者的生存期數據比無發生irAE患者更好，因此研究人員通過多變量分析，調整過免疫治療持續時間後，發生irAE患者的生存獲益依然優於無irAE的患者。

圖三 發生irAE患者相對無發生irAE患者的生存獲益，aHR數值越小代表相對風險越小，獲益越大

irAE不能掉以輕心

已有多個研究顯示irAE與免疫治療療效改善相關，但我們要注意這些還是相關性研究，所以當然患者發生irAE，生存期能否延長是不一定的，但irAE對患者的威脅卻是是實實在在的，因此對irAE要密切注意不可掉以輕心。

總體來說：

1級irAE，除某些神經、血液和心臟毒性外可以在密切監測下繼續免疫治療。

2級irAE需考慮暫停用藥，直至症狀和/或實驗室指標恢復至1級或更低，可以酌情考慮使用糖皮質激素。

3級irAE需暫停免疫治療，並同時開始高劑量糖皮質激素治療。

4級irAE需要永久停止免疫治療，出現免疫相關性腎炎、肝炎或心肌炎等不良反應，建議進行多學科合作，儘早快速處理好免疫相關性的炎症，對保護患者具有重要意義。

有研究顯示因irAE暫停免疫治療後再次免疫治療，先前的irAE復發率為28.8%，其中免疫性結腸炎、肝炎、肺炎復發率較高，而腎上腺炎復發率較低。因此暫停免疫治療後再次接受免疫治療，需要密切注意患者狀態。

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參考資料：

1、Bairavi Shankar et al. Multisystem Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Treatment of Non–Small Cell Lung Cancer.

doi:10.1001/jamaoncol.2020.5012

2、Charles Dolladille et al. Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer.

doi:10.1001/jamaoncol.2020.0726