原創 奇點糕 奇點網
藥這個東西我們再熟悉不過了，能讀到這篇文章的人，應該都用過藥（誰沒吃過舉手讓我看看）。
通常情況下，我們較為常見的用藥方式有五種：口服、注射、吸入（治療哮喘的藥）、局部用藥（各種膏藥）和滴鼻。其中以口服和注射最為常見。
決定一種藥究竟是注射給藥，還是口服的因素有很多，其中比較重要的一個是藥物的性質。
我們都知道，蛋白類藥物（例如單抗和胰島素）幾乎不能通過口服的方式給藥，這主要是因為我們的消化道裡面存在大量的蛋白酶，因此吃進去的蛋白類藥物很快就會被降解，以胺基酸等形式被腸胃當營養物質吸收了。也就是說，口服蛋白類藥物與吃肉在功效上可能沒有太大的區別。
因此，單克隆抗體等蛋白類藥物，目前只能通過靜脈注射或皮下注射的方式給藥。
▲ 該圖片由Arek Socha在Pixabay上發布
口服的藥物一般會經歷吸收入血、分布、代謝和排洩這麼幾個過程。通俗地說，就是藥物怎麼進入人體的，進入人體之後主要去哪兒了，怎麼被消耗掉的，怎麼被排出體外的等等。
搞清楚上面那些問題，對於確定給藥劑量和時間，提高療效，降低不良反應都有重要意義。
接下來咱們一個個地說。
口服藥物進入胃腸道以後經過胃腸道吸收進入血漿，被吸收的藥物佔服用藥物的比例被稱為生物利用率，不同的藥物其生物利用率有很大的差異。前面我們已經說過了，由於抗體類藥物屬於蛋白藥物，因此，靜脈注射是主要的給藥方式。這樣一來，抗體類藥物直接進入血液，就沒有吸收這一步了。它能全部入血，我們姑且就認為它的吸收效率是100%好了。
我們再來看看藥物隨著血液都去了哪裡。
對於小分子藥物而言，由於它們足夠小，幾乎可以通過自由擴散，或者細胞膜表面的運載體，自由快速出入人體各種組織器官，甚至連被血腦屏障保護的嚴嚴實實的大腦，很多小分子藥物也能自由出入。
▲ 該圖片由Arek Socha在Pixabay上發布
對於抗體這類「體型碩大」的大分子藥物而言，從血管中進入組織或器官就沒那麼容易了。因此抗體類藥物進入組織的效率相對較低。不過腎臟、肝臟和脾臟等地方是例外。
這主要是因為流經這些地方的毛細血管，是特殊的有孔毛細血管，孔徑在50納米到100納米之間，而抗體一般小於20納米[1]，顯然抗體很容易就能穿過去。所以，在腎臟、肝臟和脾臟等地方，抗體類藥物會聚集的比較多。
除此之外，抗體藥物還可以通過細胞內吞的方式出入血管。這有點兒像你吸一口左手杯子裡的奶茶，然後再原樣吐到右手的杯子裡。
我們最後再來看看抗體藥物代謝和排洩的問題。
小分子藥物在體內的代謝主要是依賴於肝臟裡的細胞色素P450等酶的降解。隨後代謝產生的「廢物」，就隨屎尿排出體外。而抗體的代謝有賴於一種叫做溶酶體的蛋白酶，以及與抗原的特異性結合。由於代謝產物是胺基酸等物質，除了隨尿液排出部分之外，還有一部分會被吸收重新利用。
走完上面的流程，進入人體的藥物就過完了它的一生。
▲ 不同類型藥物的代謝方式比較
那麼藥物從進入人體到消耗殆盡需要多長時間呢？
這時我們就要引入半衰期這個概念了。
半衰期，按照字面意思也不難理解，就是從注射完畢開始算起，到血漿內藥物剩一半所需要的時間。請注意，談到半衰期，我們的意思都是指「血漿內」的藥物濃度。
如果你高中數學還沒還給老師的話，就應該知道，經過一個半衰期之後，血漿內藥物消除50%；經過兩個半衰期，消除75%；經過三個半衰期，消除87.5%；……經過5個半衰期，藥物消除約97%。也就是說約5個半衰期之後，如果不連續給藥的話，血漿內基本就沒啥藥物了[3]。
至於一個半衰期究竟有多長，這與藥物本身的性質有關。我們日常吃的小分子藥物，半衰期非常短，只有數小時，所以這類藥物我們一般是一日三次或者一日一次。而抗體這種蛋白大分子藥物，半衰期非常長，從幾天到幾十天不等，因此這類藥物的注射時間一般是數周一次。
為啥抗體半衰期能這麼長呢？除了大分子藥物與小分子藥物的代謝途徑不同以外，還有一個重要的原因是抗體能夠特異性地和一種特殊的Fc受體——FcRn結合。
FcRn在體內分布廣泛，例如許多組織的上皮，內皮細胞及多種免疫細胞等。當血漿中的游離抗體被細胞胞吞至胞內體後，抗體通過Fc區與FcRn結合，而FcRn能夠保護抗體不被溶酶體降解，抗體隨FcRn轉運至細胞膜表面後失去與FcRn的結合，重新釋放進入血漿，從而延長了抗體的半衰期。
▲ Fc受體與FcRn結合的過程（圖源：10.1056/NEJM199901213400311）
從目前的臨床數據來看，已經獲批的靶向PD-1/PD-L1通路的抗體，半衰期從5天到20餘天不等。
我們之所以要討論半衰期這個問題，是因為隨著免疫檢查點抑制劑獲批數量的增加，適用於同一個適應症的藥物越來越多，選擇哪種藥物成為患者必須考慮的一個問題。
由於藥物的療效差別不大，很多患者在選擇藥物的時候開始考慮藥物的特性，例如在不同藥物之間差別很大的半衰期（比如卡瑞利珠單抗、Avelumab半衰期只有不到一周，而K藥O藥等卻在二~三周甚至更高）。
那麼從幾天到幾十天不等的藥物半衰期，對免疫檢查點抑制劑的藥效和不良反應究竟有啥影響呢？
接下來我們就從藥物半衰期的角度，簡要的給大家分析一下免疫檢查點抑制劑的效果和不良反應問題。
▲ 免疫攻擊癌細胞（紅色）（圖源：Nature）
學過毒理學的朋友一定知道「劑量決定毒性」，沒學過毒理學的朋友肯定也聽說過「拋開劑量談毒性就是耍流氓」。當然了，咱們這裡說的「毒性」是針對癌細胞而言的。如果注射到患者體內的藥物劑量不足，對於癌細胞的殺傷力就會大大減弱。
因此藥物的半衰期對於確定給藥時間和給藥劑量是非常重要的。
舉個簡單的例子，我們常吃的各種抗生素屬於小分子藥物。它們在體內的代謝方式基本是線性的，血漿中藥物濃度與治療效果是直接相關的。
由於小分子藥物的半衰期只有短短數小時，所以我們平時吃的很多藥物，是一日服用三次，這主要就是為了維持藥物在血漿中的有效濃度。
而抗體這種蛋白大分子藥物的半衰期可以說是非常長了，從幾天到幾周不等。這是小分子藥物和大分子藥物在體內的代謝方式不同導致的。
▲ 圖源：Pixabay
按照小分子藥物的給藥邏輯推理的話。我們不難得出一個結論，那些半衰期短的抗體藥物，為了維持體內有效濃度，保持藥效，相較於半衰期長的抗體藥物需要更頻繁的給藥。
然而，這種想當然的結論，實際上並不準確。關於這一點，最直接、最有力的證據就是臨床試驗數據。已經有很多臨床數據表明，即使是半衰期只有幾天的免疫檢查點抑制劑，以數周一次的頻率給藥，在療效上也與半衰期長達數周的同類藥物療效一致。
這又是為啥呢？
實際上，這與免疫檢查點抑制劑的作用機制有關。下面我們以PD-1抑制劑為例講一講。
關注免疫治療的讀者一定知道，PD-1抑制劑的抗癌作用，是通過結合T細胞表面的PD-1分子，阻斷該通路對T細胞的抑制作用，從而激活T細胞得以實現的。
▲ 免疫檢查點抑制劑治療機制（圖源：見圖片右下角）
這就是說，只要抗體充分佔據T細胞表面的PD-1，不讓癌細胞的PD-L1與T細胞的PD-1結合，就可以起到激活T細胞的作用。
實際上，PD-1抑制劑對T細胞表面PD-1佔有的效果，好的出人意料。
從目前已有的數據來看，不管是國內的還是國外的PD-1抑制劑，也不管半衰期是只有幾天，還是幾星期的PD-1抑制劑，它們都可以實現在1次注射給藥後，在長達數周的時間內穩定維持在70%以上的PD-1佔有率[4，5]。
這種長時間維持穩定的高佔有率，在很大程度上得益於PD-1抗體與PD-1的結合力十分強，一旦PD-1抗體與T細胞表面的PD-1結合，就不再分離。
▲ 抗PD-1抗體在血液中的濃度，以及對PD-1的佔有率隨時間的變化（兩張圖中逐漸遞減的曲線是血藥濃度隨時間的變化，較平穩的曲線是PD-1的佔有率隨時間的變化。左圖：O藥，右圖：卡瑞利珠單抗）
不難看出，血漿中PD-1的半衰期與T細胞表面的PD-1佔有率之間關係不大。
此外，已經有很多研究證實，在體內更持久、更高效地阻斷PD-1或PD-L1，可以提高這類藥物的療效（注意，這裡說的持久不是說明書的「半衰期」哦）[6]。而且，靶標的佔有率已經被用作許多治療性抗體的藥效動力學生物標誌物，這其中典型的就是PD-1抑制劑[7]。
也就是說，只要在治療開始的時候，PD-1抗體佔據了T細胞表面足夠量的PD-1，無論血漿中PD-1抑制劑的半衰期如何，抗癌效果都有保證。
因此，對於這些抗體藥物來說，藥物半衰期對藥效的影響就顯得不那麼重要了。這是抗體類蛋白大分子藥物，與小分子藥物最大的不同點之一。
實際上，擁有較短半衰期的免疫檢查點抑制劑不僅不會影響治療效果，反而可能具有更小的免疫相關不良反應。
▲ 目前市場上部分PD-1/PD-L1單抗藥物半衰期一覽
隨免疫治療藥物一同誕生的免疫相關不良事件（immune-related adverse events ，irAE），是一種與免疫檢查點抑制劑作用機制密切相關的不良反應。
我們都知道，在健康人體內，PD-1/PD-L1通路的存在，是為了防止T細胞因過度激活而傷害健康組織。只不過這個原本對人體起到保護作用的通路被癌細胞掌握了，癌細胞也利用這個機制達到保護自身的目的。
▲ 免疫相關不良反應的可能出現部位（10.1056/NEJMra1703481）
不難想像，當我們用PD-1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路之後，在殺傷癌細胞的同時，難免也會傷及人體的其他正常細胞和組織[5]。此外，一些非T細胞的免疫細胞也會表達PD-1，PD-1抑制劑治療勢必也會干擾它們的活性和功能[14]。因此免疫相關不良事件可以發生在任何器官，例如腸、肝、肺等。
一些科學家表示：大於15-20天半衰期並且靶點結合率在數月後還保持在70%以上的免疫檢查點抑制劑很可能會在臨床上導致嚴重的免疫相關不良事件(irAEs)[15]。目前對使用PD1/PD-L1單抗造成irAEs的應對方法包括治療的暫停/終止並輔助使用類固醇激素和/或抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物[15]。
儘管如此，對於免疫相關不良事件的確切機制，目前還沒有完全搞清楚。好在只要臨床醫生規範化地遵循相關指南，就可以很好地管理免疫相關不良事件。
不過，也有一些科學家做了其他的嘗試。例如，有科學家認為免疫檢查點抑制劑的免疫相關不良事件可能與這類藥物的半衰期長有關，他們正在嘗試開發半衰期短，且能保持理想抗腫瘤活性的免疫檢查點抑制劑，以期更好地管理免疫相關不良事件[15]。
▲ 免疫相關不良反應的可能原因（10.1056/NEJMra1703481）
此外，在2020年NCCN非小細胞肺癌臨床指南第一版中，更新了一條關於免疫檢查點抑制劑的應用指南。指南指出，如果系統治療方案中包含免疫檢查點抑制劑，臨床醫生應該警惕這類藥物的長半衰期，以及與其他藥物聯合時所引起的免疫相關不良事件[16]。
這也表明，半衰期較短的免疫檢查點抑制劑可能具有更好的安全性，或許可以減少免疫相關不良事件的發生。
當然啦，藥物不良反應是一個很龐大的概念，除了免疫相關不良事件之外，還有毒性反應等，而且並不是所有的不良反應都與半衰期有關。
對於藥物的不良反應醫生和患者都應該保持警惕，但也沒必要投鼠忌器，只要規範化地監測和管理，就能夠保障藥物的安全應用。
編輯神叨叨
1、半衰期是指血漿內的藥物濃度下降一半所需要的時間；
2、PD-1單抗藥代動力學不同於小分子藥品，他們的療效取決於受體結合率（RO）、IC50、EC50、組織分布等等多種非常複雜的因素，與單純的半衰期長短沒有直接關係；
3、PD-1單抗的半衰期不僅不會影響治療效果，過長的半衰期反而有可能與免疫相關不良反應增高有關。
參考資料：
[1].郭建軍. 單克隆抗體藥物的藥代動力學研究進展[J]. 中國藥理學通報, v.32(02):172-176.
[2].楊寶峰. 藥理學. 北京: 人民衛生出版社, 2013; 第8版: 7-17.
[3].Yu Z, Lennon V A. Mechanism of Intravenous Immune Globulin Therapy in Antibody-Mediated Autoimmune Diseases[J]. The New England Journal of Medicine, 1999, 340(3): 227-228.
[4].Brahmer JR, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3167-75.
[5].Mo H, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study. Br J Cancer. 2018 Aug;119(5):538-545.
[6].Iwai Y , Ishida M , Tanaka Y , et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade.Proc Natl Acad Sci, 2002, 99(19):12293-12297
[7].Meina Liang, et al. Receptor occupancy assessment by flow cytometry as a pharmacodynamic biomarker in biopharmaceutical development. Cytometry Part B (Clinical Cytometry) 90B:117–127 (2016).
[8].卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)說明書.
[9].Lee, Keun-Wook et al. 「Phase I Pharmacokinetic Study of Nivolumab in Korean Patients with Advanced Solid Tumors.」 The oncologist vol. 23,2 (2018): 155-e17.
[10].Patnaik, Amita, et al. "Phase I study of pembrolizumab (MK-3475; anti–PD-1 monoclonal antibody) in patients with advanced solid tumors." Clinical cancer research 21.19 (2015): 4286-4293.
[11].信迪利單抗(Sintilimab) 說明書.
[12].Tang, Bixia et al. 「Safety and clinical activity with an anti-PD-1 antibody JS001 in advanced melanoma or urologic cancer patients.」 Journal of hematology & oncology vol. 12,1 7. 14 Jan. 2019, doi:10.1186/s13045-018-0693-2
[13].阿維魯單抗(Avelumab)說明書.
[14].Postow MA, et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade.N Engl J Med 2018;378:158-168
[15].Sasikumar pottayil et al. A novel peptide therapeutic targeting PD1 immune checkpoint with equipotent antagonism of both ligands and a potential for better management of immune-related adverse eventsJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2013, 1(Suppl 1):O24
[16].The NCCN Non-Small Cell Lung Cancer clinical practice guidelines in oncology (version 1.2020)
閱讀原文