以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法為癌症治療帶來了巨大的改變，但腫瘤細胞對這類療法的耐藥性是阻礙療法進一步發展的巨大挑戰。控制腫瘤細胞對T細胞殺傷敏感性的分子機制仍有待進行充分鑑定。
自噬是細胞碎片被重新利用來製造新成分的過程，這種廢物處理系統對正常細胞的生存非常重要。在一項新研究中，Regeneron的研究人員發現自噬也可以保護腫瘤細胞免於免疫系統的殺傷作用。
他們利用CRISPR篩選技術確定了一個自噬相關基因Rb1cc1，敲除Rb1cc1能使腫瘤細胞更易被T細胞殺死，提升小鼠中免疫檢查點抑制劑的治療效果。這項成果於12月18日發表在Science Immunology上。
為了確定哪些基因調控著腫瘤對T細胞殺傷的敏感性，研究人員在小鼠結腸腺癌細胞中進行了全基因組CRISPR/Cas9篩選。他們發現炎性分子TNF-α誘導的凋亡信號傳導是T細胞殺傷腫瘤細胞的關鍵信號通路。
進一步的研究發現，腫瘤細胞的自噬過程似乎保護著它們免受T細胞殺傷導致的死亡。研究人員將3個關鍵的自噬基因Rb1cc1、Atg9a和Atg12進行了敲除，發現腫瘤細胞對T細胞的殺傷變得敏感。
而且在存在TNF-α阻斷抗體的情況下，敲除Rb1cc1、Atg9a或Atg12對癌細胞的殺傷作用非常有限，這說明自噬的保護作用主要是通過TNF-α通路介導的。Rb1cc1、Atg9a或Atg12的敲除也顯著增加了TNF-α誘導的細胞死亡。
在乳腺癌小鼠模型中，研究人員測試了自噬基因失活是否會提高腫瘤對免疫檢查點抑制劑的反應性。結果表明，敲除小鼠體內的Rb1cc1會導致腫瘤細胞死亡增加。而且在與PD-1和CTLA-4抗體聯用後觀察到小鼠體內敲除Rb1cc1的腫瘤完全消退，對照組腫瘤僅受到適度的生長抑制。在結腸癌小鼠模型中也觀察到了類似的結果。
在敲除Rb1cc1基因的腫瘤中，TNF-α受體的同時敲除會限制腫瘤對免疫療法的敏感性，這表明TNF-α和自噬是T細胞殺傷癌細胞的關鍵因素。
總的來說，這項研究揭示了自噬在癌症中的新作用，為利用自噬抑制劑提升更多患者中免疫治療藥物的療效提供了可能。