新研究指出:敲除自噬基因Rb1cc1有望提高PD-1抗體療效

2021-01-13 健康一線視頻網

以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法為癌症治療帶來了巨大的改變，但腫瘤細胞對這類療法的耐藥性是阻礙療法進一步發展的巨大挑戰。控制腫瘤細胞對T細胞殺傷敏感性的分子機制仍有待進行充分鑑定。

自噬是細胞碎片被重新利用來製造新成分的過程，這種廢物處理系統對正常細胞的生存非常重要。在一項新研究中，Regeneron的研究人員發現自噬也可以保護腫瘤細胞免於免疫系統的殺傷作用。

他們利用CRISPR篩選技術確定了一個自噬相關基因Rb1cc1，敲除Rb1cc1能使腫瘤細胞更易被T細胞殺死，提升小鼠中免疫檢查點抑制劑的治療效果。這項成果於12月18日發表在Science Immunology上。、

為了確定哪些基因調控著腫瘤對T細胞殺傷的敏感性，研究人員在小鼠結腸腺癌細胞中進行了全基因組CRISPR/Cas9篩選。他們發現炎性分子TNF-α誘導的凋亡信號傳導是T細胞殺傷腫瘤細胞的關鍵信號通路。 來源：Science Immunology 進一步的研究發現，腫瘤細胞的自噬過程似乎保護著它們免受T細胞殺傷導致的死亡。研究人員將3個關鍵的自噬基因Rb1cc1、Atg9a和Atg12進行了敲除，發現腫瘤細胞對T細胞的殺傷變得敏感。

而且在存在TNF-α阻斷抗體的情況下，敲除Rb1cc1、Atg9a或Atg12對癌細胞的殺傷作用非常有限，這說明自噬的保護作用主要是通過TNF-α通路介導的。Rb1cc1、Atg9a或Atg12的敲除也顯著增加了TNF-α誘導的細胞死亡。

在乳腺癌小鼠模型中，研究人員測試了自噬基因失活是否會提高腫瘤對免疫檢查點抑制劑的反應性。結果表明，敲除小鼠體內的Rb1cc1會導致腫瘤細胞死亡增加。而且在與PD-1和CTLA-4抗體聯用後觀察到小鼠體內敲除Rb1cc1的腫瘤完全消退，對照組腫瘤僅受到適度的生長抑制。在結腸癌小鼠模型中也觀察到了類似的結果。

在敲除Rb1cc1基因的腫瘤中，TNF-α受體的同時敲除會限制腫瘤對免疫療法的敏感性，這表明TNF-α和自噬是T細胞殺傷癌細胞的關鍵因素。

總的來說，這項研究揭示了自噬在癌症中的新作用，為利用自噬抑制劑提升更多患者中免疫治療藥物的療效提供了可能。

相關焦點

  • 如何提高PD-1抗體療效?敲除自噬基因Rb1cc1有戲!
    自噬是細胞碎片被重新利用來製造新成分的過程，這種廢物處理系統對正常細胞的生存非常重要。在一項新研究中，Regeneron的研究人員發現自噬也可以保護腫瘤細胞免於免疫系統的殺傷作用。他們利用CRISPR篩選技術確定了一個自噬相關基因Rb1cc1，敲除Rb1cc1能使腫瘤細胞更易被T細胞殺死，提升小鼠中免疫檢查點抑制劑的治療效果。
  • 諾獎得主最新成果：PD-1抗體「新搭檔」——BIRC2抑制劑
    Semenza教授做出的重要貢獻是發現了指導細胞適應低氧水平的基因HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1)。 在這項新研究中，Semenza教授和他的團隊對由Dana Farber癌症研究所的研究者們鑑定出的325個人類基因進行了篩選。這些基因對應的蛋白在黑色素瘤細胞中過表達，且與幫助癌細胞逃避免疫系統的機制有關。
  • Science子刊:細胞自噬的黑暗面,幫助癌細胞逃脫免疫系統殺傷
    該研究發現，細胞自噬也存在黑暗的一面：幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統攻擊。再生元的研究人員使用CRISPR篩選技術，發現敲除一個名為Rb1cc1的自噬相關基因，可以增加腫瘤細胞對T細胞的殺傷敏感性，從而增強PD-1和CTLA-4檢查點抑制劑的抗癌效果。
  • 自噬與肝細胞癌
    細胞自噬還被證實可被誘導增強TGFβ介導的抗腫瘤作用，IFNγ可通過非凋亡性細胞死亡抑制Huh7肝癌細胞增殖，敲除自噬後，IFNγ抑制肝癌細胞增殖和誘導肝癌細胞死亡的作用消失。此外，另有研究表明自噬可通過抑制抑癌基因的表達或活化原癌基因促進肝癌發生。在ATG5敲除的小鼠模型中，由於自噬缺陷，抑癌基因p53表達增加，小鼠只發生肝良性腫瘤而不惡變。
  • PD-1抗體「新搭檔」——HDAC2抑制劑
    有趣的是，2019年，發表在Molecular Cell雜誌上的一項研究表明，細胞內的PD-L1還可結合轉錄自DNA損傷基因的RNA，增加腫瘤細胞對DNA損傷的耐受[1]。科學家們認為，PD-L1似乎有新的、不為人知的一面。此外，控制PD-L1亞細胞定位的調節機制尚不清楚。先前已有研究證實，翻譯後修飾能夠調節蛋白亞細胞定位。
  • 新冠肺炎疫情席捲下的2020年,生物研究湧現出哪些亮點?
    CHK2已被證實參與DNA損傷激活細胞自噬的調控，但CHK2在調控細胞自噬方面的具體機制還未清楚。 2020年1月，同濟大學附屬東方醫院袁健研究團隊發表了關於DNA損傷激活的自噬調控的新研究。該研究揭示了CHK2-FOXK（包括FOXK1和FOXK2）信號軸在調控DNA損傷介導的自噬中起著重要作用。
  • pd-1抑制劑有哪些,pd-1產品三大特點
    了解pd-1抑制劑前，先來科普一下PD-1是什麼？PD-1是一種存在於T細胞表面上的蛋白，通常可以讓免疫細胞無法正常運轉，從而無法及時有效地清除人體內高微衛星不穩定性的腫瘤，這類腫瘤有數百甚至數千個突變，從而導致腫瘤全身轉移。
  • PD-1/PD-L1 抗體治療晚期非小細胞肺癌研究進展
    PD-1/PD-L1 抗體治療晚期非小細胞肺癌研究進展.本文針對 PD-1/PD-L1 抗體治療晚期 NSCLC 臨床進展進行綜述。正文肺癌為患病率、致死率最高的腫瘤之一。2018 年肺癌新發患者預估佔所有腫瘤的 11.6%，死亡患者佔所有腫瘤的 18.4%[1]，均以非小細胞肺癌（NSCLC）為主。目前，晚期 NSCLC 標準化療緩解率、生存期延長有限，能接受基因靶向治療的患者範圍小且後期耐藥不可避免[2]。
  • 視網膜母細胞瘤細胞自噬及凋亡研究獲新突破
    中南大學湘雅二醫院20日對外透露，該院眼科專家在「視網膜母細胞瘤細胞自噬及凋亡」的研究中取得新突破
  • 謝曉亮團隊等《Cell》發表重磅研究:中和抗體有望成為新冠強效藥
    目前，動物實驗已證明該團隊的中和抗體有望成為治療新冠肺炎強效藥，同時也可提供短期預防。這是科學抗疫的一個重要階段性勝利。謝曉亮表示：「假使疫情冬天反覆，我們的中和抗體屆時可能已經問世」。文章指出，遴選出的中和抗體有治療和短期預防兩大應用。目前，謝曉亮團隊及其合作者正積極推進臨床實驗，對成藥充滿信心。藥明生物正在為臨床實驗生產GMP級的藥物，預計七月完成。
  • 自噬在骨穩態與骨質疏鬆症中的作用及機制研究進展
    這與Nollet等關於OB在骨穩態和骨骼礦化過程中的研究結果一致：大鼠成骨細胞系的礦化能力隨自噬相關基因ATG7和Beclin⁃1被siRNA技術沉默而顯著下降。與此同時，也有部分研究表明自噬對OB起到負調控作用。Chen等的研究中，在顱骨來源的OB中敲除Raptor（mTORC1的一個重要組成部分）以降低OB相應的mTORC1功能，提高細胞自噬水平，導致OB的基質合成與礦化能力均下降；相應的體內實驗中，與對照組相比，Raptor敲除小鼠骨質減少。
  • 新研究挑戰用於構建條件性基因敲除小鼠的CRISPR方法
    2018年10月6日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，一個由全球17個實驗室組成的聯盟提供的結果與一項高度引用的研究[1]---它描述了一種利用CRISPR構建條件性基因敲除小鼠的技術---相矛盾。這項新的研究表明與那項原始的研究[1]相比，這種技術的效率要低得多。
  • Nat Comm|自噬缺陷的三陰乳腺癌免疫逃逸的關鍵分子
    已有的研究表明，與Luminal A/B亞型或HER+亞型的乳腺癌患者相比，TNBC亞型的免疫原性更強，說明TNBC患者更可能從免疫治療中受益，但免疫檢查點抑制劑PD-1和PD-L1單抗對三陰乳腺癌的單藥療效較低【1】。這說明在三陰乳腺癌細胞與微環境相互作用的過程中，有許多因素制約著激活的T細胞對腫瘤的殺傷作用。對這些制約因素的深入挖掘並予以幹預，可以極大提高T細胞免疫治療的療效，造福於患者。
  • 基因敲除構巢麴黴的研究-源井生物
    紫花苜蓿（Emericella nidulans）作為工業化學品和酶的來源已有很長的生產歷史，並且是用於研究遺傳調控，發育生物學，信號轉導和次級代謝的發育模型系統。因此，基因敲除，基因敲入或點突變將成為研究構巢麴黴的新方法。
  • 自噬轉化醫學與疾病研究進展
    最近研究發現Atg7基因缺失與神經元中磷酸化的Tau蛋白堆積、神經退行性病變有重要關係。刺激mTOR非依賴性細胞自噬能避免tau突變的轉基因小鼠出現神經退化現象。對另一種主要的神經退行性疾病帕金森病來說，自噬同樣重要。細胞自噬與帕金森氏症發病機理之間的關聯體現在PINK1蛋白。
  • 首個新冠肺炎潛力藥獲批投產上市,療效如何?-虎嗅網
    此前還有試驗表明，法匹拉韋對伊波拉病毒有一定療效。2015年的試驗結果顯示，它能夠使血液中伊波拉病毒水平低至中度的患者死亡率降低。法匹拉韋還能有效抑制伊波拉病毒、黃熱病病毒、基孔肯雅病毒、諾如病毒。最新的一項研究表明，在體外細胞系實驗中，其對新冠病毒的EC50達到61.88μM。
  • 三大頂級期刊「圍攻」萬癌之王,網紅藥物氯喹+PD-1赫然在列
    通過抑制自噬作用不讓癌細胞「吃」不就好了嗎。 在研究細胞自噬的過程中，科學家常常用一種藥物——氯喹！沒錯就是最近「川普」帶貨的「新冠神藥」。（實際上是一種常用的抗瘧藥） 在小鼠胰腺癌模型中，氯喹能抑制自噬作用，進一步聯合免疫檢查點阻斷療法（PD-1/CTLA-4），結果表明氯喹能夠顯著增強PD-1/CTLA-4抗體治療的效果（圖1）。
  • 治療多種疾病的單克隆抗體療法研究新進展
    基於單克隆抗體的癌症治療廣泛成功，但由於藥物到達腫瘤位置的水平較低，對中樞神經系統轉移的療效有限。為了增強當克隆抗體治療腦轉移的療效，近日來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的Yunfeng Lu、Irvin S. Y.
  • 治療多種疾病的單克隆抗體療法研究新進展!
    本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們在單克隆抗體療法研究領域取得的新進展，分享給大家！為了增強當克隆抗體治療腦轉移的療效，近日來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的Yunfeng Lu、Irvin S. Y. Chen和Masakazu Kamata教授課題組合作，開發了一種高分子包封抗體的新方法實現了腦轉移灶的藥物持續釋放，從而增強了抗體治療腦轉移灶的療效，相關研究成果發表在Nature Biomedical Engineering雜誌上。