5項研究盤點:宮內環境,後代肥胖和糖尿病

目前，糖尿病和作為其誘因之一的肥胖症，已經給全球健康和經濟造成了嚴重負擔。近年來，關於疾病的表觀遺傳，一直是研究熱點，而且越來越多的證據顯示：代謝健康狀況會代代相傳，而且特定的宮內環境(暴露)可以對後代的表觀遺傳學特徵產生影響，並與後代表型改變相關。

在今年ADA大會上，就有講者專門對宮內環境與後代肥胖相關性進行了探討《Is the Trajectory of Body Fatness "Set" In Utero?》，在報告中，講者列舉了大量流行病學證據及GWAS證據，提示母親孕前肥胖會影響子代的肥胖軌跡。另外，在之前分享的文章，如《一文盤點：中國糖尿病流行的「罪魁禍首」》，《2型糖尿病的流行：中國饑荒起了多大作用？》，亦曾談到宮內環境對後代的影響。

今天的這篇文章，將為大家盤點一下近期對於這一主題的相關研究及綜述。

研究一

這篇文章探討的是，從受孕到嬰兒期 ，兒童肥胖的早期危險因素。作者首先梳理了當前肥胖的流行病學證據，數據顯示，目前全球超重和肥胖呈現如下特點：

年輕化

兒童肥胖可持續到青春期和成年期

心血管死亡與合併肥胖的時間密切相關

近十年發展中國家持續增長，發達國家進入平臺期

然後作者從以下兩個方面梳理了各種因素對後代肥胖的影響:

1.產前相關因素：主要包括孕前BMI，孕期體重增加，妊娠期糖尿病，孕期飲食等十種因素。

2.分娩類型和產後相關因素：包括分娩類型，出生時體重，母乳餵養，生長速度，睡眠時間等十種因素。

從研究證據強度來看，其中母親肥胖、低出生體重，2歲內體重的快速增長對後代肥胖影響是最強的。

在文章最後，作者總結了以下幾點：

早期營養和環境因素會影響兒童肥胖症的發展。

孕前保持BMI正常很重要，然而需注意的是，這些研究大多是基於後代BMI測量，而不包括後代肥胖指標的測量。

孕期應保持適當的孕期體重增長，避免營養不良，吸菸，過多的游離糖攝入量（超過總能量攝入量10%）。

胎兒出生後2年內，應避免高蛋白飲食、添加糖和含糖飲食的攝入消耗，以及避免體重過度增加。

保證孕期營養，並維持正常體重，並仔細監測嬰兒生長情況，以發現體重過度增加。

保證胎兒足夠的睡眠時間，應該母乳餵養，並在頭兩年內食用多樣化的飲食。

研究二

這篇文章探討的是：子代發育期營養過剩與肥胖和2型糖尿病的關係。

這篇文章是今年EASD大會的一個演講主題，在這篇文章中，作者回顧了母親糖尿病、肥胖、孕期飲食、孕期體重過度增加和嬰兒餵養等因素引起的發育階段營養過剩，對兒童和青春期肥胖和2型糖尿病風險的病因學影響的文獻證據，目的是希望將當前的研究證據轉化為臨床和公共衛生戰略，不僅針對青少年，而且包括圍產期，從而打破肥胖和糖尿病的代際循環。

本文作者分別從宮內營養過剩和產後營養過剩兩個方面探討了後代發育期間營養過剩與肥胖和糖尿病的風險：

1. 宮內營養過剩：主要包括母親糖尿病，母親肥胖，孕期飲食等因素

2. 產後營養過剩：包括母乳餵養等

文章中列舉了大量證據顯示：孕婦BMI較高(不僅僅是肥胖)、血糖較高(即使沒有糖尿病)、更高的孕期體重增加(不僅僅是超過指南標準)、孕期更高的能量攝入，都是造成脂肪過多，青少年2型糖尿病發病的重要早期相關因素。

而且重要的是，母親高血糖和妊娠糖尿病，與胰島素抵抗、葡萄糖指數下降有關，而且早在兒童時代末期就開始了，甚至在考慮到當前的體型和/或肥胖後亦如此，這表明母親的高血糖對胰島 β 細胞的發育和功能有特殊的影響。

考慮到發育期營養過剩的這些方面的重疊性質，以及肥胖和2型糖尿病的共同病因，未來的研究需要理清發育性營養過剩的特定方面與肥胖和2型糖尿病風險之間確切機制，為早期幹預提供更精準的幹預對象和時機。

研究三

這篇文章探討的是：孕期超重或肥胖對後代糖尿病的影響。

在過去的幾十年中，育齡婦女中超重和肥胖症的患病率大幅增加。文中對此列舉了相應證據：如調查顯示發現，2017年美國18歲至44歲的女性中，肥胖女性超過四分之一。

其實除了超重和肥胖對婦女自身健康的有害後果外，孕期過度肥胖可能會增加妊娠併發症的風險，以及與肥胖相關的後代疾病的風險。在上面《From conception to infancy — early risk factors for childhood obesity》一文中，已經探討了：孕期各種因素（產前+產後）對子代肥胖的影響，其中母親肥胖、低出生體重，2歲內體重的快速增長等因素對後代肥胖證據是最強的。

今天分享的這篇文章，是迄今為止規模最大的一項研究，探索了母親超重和肥胖與後代糖尿病的關係。研究結果顯示：與母親BMI正常的子代相比，母親超重/肥胖的子代2型糖尿病風險增加（調整各種因素），因此迫切需要以證據為基礎的戰略，以減少育齡婦女中的肥胖，並降低其後代的糖尿病發病率。

基於研究證據，產前似乎是預防肥胖和T2DM及其併發症的幹預措施的自然起點。

然而不幸的是，大多數試圖改變孕期行為的臨床試驗在減少與肥胖相關的併發症方面並無成效，這可能是因為到目前為止的大多數試驗都是在懷孕中期開始幹預，這可能太晚了。

因此研究人員應該研究針對早期妊娠甚至是孕前階段的幹預策略。例如可以針對在懷孕期間有超重和肥胖歷史的婦女在產後期間進行幹預，以便在下一次懷孕之前改善健康。此外，為了在人口水平上改善懷孕和後代健康結果，幹預將需要超越個體水平的行為改變。

研究四

這篇文章探討的是：宮內營養過剩對後代肥胖的持續影響，主要是針對妊娠糖尿病。

在既往一些研究中，已經觀察到胎兒暴露於GDM（妊娠期糖尿病）與兒童和青春期BMI增加之間呈正相關，然而亦有一些研究顯示並無關聯，分歧可能是由於使用BMI作為肥胖的唯一標誌。

分享的這一項研究，作者是在之前EPOCH研究的基礎上，利用縱向收集的肥胖相關數據，一方面探索了在整個童年和青少年期間，暴露於母體GDM和後代多種肥胖指標之間的關聯（包括BMI，腰圍/身高比，內臟和皮下脂肪），另外還探討了隨著年齡的增長和青春期的過渡，這些聯繫的大小是否會隨著時間的推移而改變。

研究結果顯示：宮內GD暴露增加了後代的肥胖症風險，這種影響在生命早期出現，並貫穿整個青春期。而且在這項研究中，作者觀察到，相比BMI，在暴露和非暴露人群中，腹部脂肪沉積指標顯示出更大的差異（VAT:18%，SAT:23%，BMI:6%）。

另外，研究中，在對母親孕前BMI進行額外調整後，結果發現，孕前BMI的調整減弱了GDM暴露與後代所有肥胖指標的關聯（從BMI 74.6% 到 VAT 32.9%），只有VAT仍顯著相關。然而在更大型的高血糖和不良妊娠結局隨訪研究中（HAPO FUS），觀察到了母體GDM和兒童肥胖結果之間關聯強度的類似變化，而且在調整了母親的孕前BMI後，這些關係仍然具有統計學意義[PMID 30648193]。因此作者認為，孕前BMI不應簡單地被認為是一種混雜因素。

母親孕前高BMI，提示母親和子女共有的肥胖遺傳傾向，這可能是為什麼在調整母親孕前BMI後，GDM暴露和後代BMI之間的關係上看到調整的最大衰減的原因。然而，孕婦孕前BMI也是胎兒營養過剩的一種標誌，因此，簡單地調整母親孕前BMI可能會使這種關聯減弱。

先前的研究試圖通過對母親在GDM診斷之前和之後出生的後代使用同胞配對設計，或者通過直接控制後代肥胖遺傳風險評分，來分離母親傳遞給後代的母體遺傳易感性的貢獻，二者都得出結論顯示：宮內暴露於GDM對後代肥胖的影響確實代表了一種特定的宮內效應，超越了遺傳易感性的傳播。

因此，在文章最後，作者表示：未來預防兒童肥胖症的努力應集中在懷孕前和產前階段，以及產後生活的早期。

研究五

這篇文章探討的是：肥胖和2型糖尿病的宮內編程。在這篇文章中，作者針對與肥胖和糖尿病相關的各種不同的宮內暴露進行了全面回顧，內容主要包括如下四個方面：

2型糖尿病和肥胖症的宮內暴露和編程：

表觀遺傳機制

宮內表觀遺傳變異和代謝編程

幹預研究的重要性

在文中，作者列舉了大量證據顯示胎兒營養不良與營養過剩，感染和炎症，環境化學物質，母親壓力，腸道微生物，父親等因素對後代肥胖和糖尿病會產生影響，表明宮內環境和隨後代謝功能障礙風險增加之間的確切關係，但是其中潛在的機制，直到近些年才被闡明。

即在代謝性疾病的發展中，存在一種表觀遺傳機制。一系列外源性暴露可影響表觀遺傳修飾，包括產前環境和成年後生活方式。其中表觀遺傳修飾包括：DNA甲基化，組蛋白變體/修飾，染色質修飾蛋白和非編碼RNA。這些過程可調節DNA特定區域的緻密程度，從而阻止或促使蛋白質(如轉錄因子)進入DNA。

母體暴露（吸菸），母親營養狀況，母親營養過剩/肥胖會帶來後代的一些表觀遺傳學的改變。如相比未暴露的同性兄弟姐妹，產前暴露於饑荒的人群（年齡：60歲）印記IGF2基因位點的DNA甲基化較少。

以及近期來自該隊列的全血基因組分析顯示：產前營養不良相關的差異甲基化區域(P-DMR)優先發生在調節區，並以與出生體重和血清LDL-膽固醇相關的區域的差異DNA甲基化為特徵，即INSR和CPT1A。因此，P-DMR的差異甲基化與生長和代謝相關的途徑有關。

作者在文中，重點強調了生活方式幹預對表型的影響，可以通過調整飲食模式影響表觀遺傳模式。如有研究顯示：糖耐量受損或糖尿病患者骨骼肌中PPARGC1A表達下調，而健康男性，在暴露於過量高脂肪飲食5天後，脂肪組織和骨骼肌中PPARGC1A啟動子的DNA甲基化增加。

餵養狀態亦被證明可以影響DNA甲基化狀態，如禁食36小時，可以影響脂肪組織中編碼瘦素(LEP)和脂聯素(ADIPOQ)的基因的DNA甲基化水平。除此之外，有規律的運動與各種組織中DNA甲基化變化相關。而久坐行為（臥床休息9天）可導致骨骼肌中PPARGC1A DNA甲基化增加，PPARGC1A基因表達降低。另外，近期的研究數據還顯示：運動可以調節組蛋白去乙醯化酶(HDAC)，從而進一步誘導在代謝途徑中起作用的基因的表達。

在文章末尾，作者表示：儘管越來越多的證據表明：特定的宮內環境(暴露)可以對後代的表觀遺傳學特徵產生影響，但是目前只有較為有限的證據能表明表觀遺傳變異在介導不良宮內環境與子代代謝健康不良影響中的因果作用。

仍需要進一步的縱向人體研究來強化證據，揭示表觀遺傳變異在多大程度上可以作為預測早期生命代謝風險增加的生物標記物，從而能夠針對那些最有可能受益的人群進行幹預。此外，開發表觀遺傳修飾的治療藥物，以及通過飲食調節表觀遺傳模式，可能會是將來修改和逆轉不良代謝健康軌跡的新方法。

補充閱讀：

如何理解基因和環境的關係

一直以來，其實我們都知道，糖尿病是一種基因和環境相互作用引起的疾病，而且是一種多基因參與的遺傳性疾病。然而同一個基因，在不同環境中又會表現出不同的功能，因此我們有的時候並不能明確某個基因到底是幹什麼的。然而我們會想知道：那人和人之間不同患病風險，到底有哪些是基因決定的，哪些是環境決定的，或者說環境到底有多大影響，畢竟基因，我們無從選擇。

回答這個問題之前，首先我們需要弄清楚兩個概念。一個是「基因的表達」，一個是「基因的版本」。

基因的表達需要開關。基因只能決定怎麼給蛋白質編碼，然而'要不要'複製一個蛋白質？'什麼時候'複製一個蛋白質？這就不是基因本身所能決定的了，這都寫在開關裡，稱之為「轉錄因子（transcription factor）」。轉錄因子允許你複製，你的基因才能被「表達」出來。那轉錄因子又由什麼開啟呢？由環境開啟。這個過程是環境信號 轉錄因子 開啟基因 完成複製。

而「基因的版本」，則是說完成同樣功能的一段基因，其中的編碼可以有差別。比如同樣是製造一種蛋白，有的版本的效率就高，有的效率就低。我聽說過這樣一個比喻，很形象的描述了『基因版本』的概念：譬如有二個人，他們的任務都是從A地前往遠方的B地，二人各自都有一輛汽車，都是開車去 ， 這個車可以說都是'遺傳'來的，我們都有車的'基因'。

其中一個人開的是跑車，另一個開的是越野車，這就是二人的「基因的版本」不一樣。跑車在高速公路上跑得快，但是一上在鄉村土路就不行了，但是越野車在高速公路上較慢，但是土路上可以更大膽。這是二人各自的「基因表達」的特點。那誰的基因好呢？這個得看看路況才知道。

因此我們可以說：基因的表達由環境決定，基因的版本則是描寫了人與人天生的差別。

我們回到這個問題：相對於基因，環境到底能帶來多大影響。其實這個是很難量化的，因為無法將遺傳和環境徹底隔離，即使就算一出生就被分別領養了，可是在懷孕期間的生長環境對人也有影響啊？

譬如大量研究顯示：宮內環境對後代代謝性疾病的發生風險。儘管如此，但我們可以從中得出一個洞見，二者帶來的影響其實是不同維度的，基因的版本，可以決定了你的上限，尤其是在經濟地位越高的家庭裡的孩子，基因的影響就越大；經濟條件較差的孩子，環境的影響就越大。但基因的版本，它並不能保證你的下限，這取決於環境與基因版本是否相配套。即使你有好的基因版本（天賦），但能發揮多少，這取決於環境允許你發揮多少。

但是基因版本是如何產生差異的，從達爾文的進化論來看，人都是演化的產物，在生命形成之初，也許基因都是一樣的，或者說差別很小，然後經過億萬年的演化，自然選擇，才有了不同的『基因版本』，因此我們可以說：人其實就是環境馴化的產物。

不同的環境造就了不同的『基因版本』，這個環境並不只是指出生後的環境，而是指從生命誕生開始，最早當然可以追溯到億萬年前，但是從當下來看，宮內環境會是一個很重要的節點。通俗點說，你的起跑線，從在子宮內的胚胎其實就已經開始了，而不是出生後。

而所謂的宮內環境，決不是單指母親的肥胖，血糖，飲食等因素，包括壓力，不健康的生活方式等等，都會對胎兒產生影響。所以這樣來看，從明天開始，不對，從今天開始，就應該要開始一個積極的健康生活方式，因為這不光是有利於你自己的健康，更是對你的子孫後代負責，甚至可以說是，功在當代，利在千秋。

參考文獻：

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2.Diabetologia. 2019 Oct;62(10):1779-1788.

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4.Diabetologia. 2019 Aug 23.

5.Diabetologia. 2019 Oct;62(10):1789-1801

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