高分文獻解讀:二甲雙胍可能通過母體導致後代肥胖

作者丨鯨魚

來源丨醫學界內分泌頻道

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Diabetes Care

當心！2型糖尿病患者更容易骨折！

Key point：加拿大的研究探索了2型糖尿病與骨骼脆性（frailty）以及骨折風險的關係。在研究納入的3000多名參與者中，有138名患有糖尿病。研究使用了骨骼脆性指數（frailty index, FI）量表進行測量，主要關注髖部骨折和椎體骨折情況。結果發現，糖尿病患者的骨密度更高，但FI也更高；更高的FI與骨折風險之間的關係顯著。FI每增加0.10，骨折風險增加19%；糖尿病患者中FI每增加0.1，骨折風險增加33%。

Fig1 FI越高，骨折風險越大

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Lancet Child & Adolescent Health

二甲雙胍可能通過母體導致後代肥胖

Key point：二甲雙胍越來越多地用於治療妊娠期妊娠期糖尿病和2型糖尿病，改善多囊卵巢症候群（PCOS）和肥胖孕婦的妊娠結局，但二甲雙胍也可能通過胎盤對後代產生長期影響。在PregMet研究納入的257名PCOS孕婦的274例單胎中，最近有141名被成功召回開展進一步分析。結果發現，二甲雙胍組兒童的BMI Z評分高於安慰劑組（p = 0.03），也就是說宮內暴露於二甲雙胍的兒童會更胖！研究人員指出，這可能與心臟代謝健康風險有關，不能排除其成年後健康的影響。

Fig2 研究近日發表在Lancet Child & Adolescent Health

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Diabetes

胰島素產生過程中的關鍵蛋白GRP94被發現

Key point：雖然距離人們發現胰島素已經一百餘年，但最近的一項研究依然發現了胰島素摺疊過程中新的重要蛋白。為了使胰島素原正確摺疊形成胰島素，需要分子伴侶蛋白的協助，最近的研究發現了一種新的分子伴侶葡萄糖調節蛋白GRP94，GRP94能與胰島素原相互作用，幫助正常胰島素的產生。研究人員希望通過解析胰島素產生的生物學過程，為高胰島素血症以及1/2型糖尿病的治療提供幫助。

Fig3 GRP94與胰島素原相互作用

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Autophagy

二甲雙胍減輕高血糖誘導的內皮損傷

Key point：二甲雙胍對於血管內皮具有一定的保護作用，然而期具體機制目前尚不清楚。最近來自中國的研究提示，這一保護作用可能與自噬（autophagy）有關。研究人員對小鼠以及人臍靜脈內皮細胞的實驗結果顯示，二甲雙胍能夠在類似於糖尿病的高血糖環境下，通過重新激活受抑的Hedgehog通路活性，抑制對內皮細胞功能有害的自噬，從而發揮了對內皮的保護作用。

Fig4 經過二甲雙胍（m/MET）處理的血管顯然更完整

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Environment International

空氣汙染增加兒童超重/肥胖的風險

Key point：暴露於空氣汙染可能與兒童時期超重和肥胖的風險增加有關。最近來自西班牙的研究顯示，大多數兒童暴露在WHO推薦的空氣汙染水平之上，尤其是在學校之中。超過75％兒童暴露於推薦值10μg/ m3 以上的PM2.5中，超過75％兒童暴露於推薦值40μg/ m3 以上NO2中。這可能誘導氧化應激、胰島素抵抗和全身炎症，從而引發肥胖。研究人員希望能採取相應的措施改善空氣品質，以避免兒童的超重和肥胖。

Fig 5 學校內的PM2.5、NO2和碳元素與超重/肥胖風險增加有關

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Nature Reviews Endocrinology：

晝夜節律和運動-重新設定代謝疾病的時鐘

Key point：晝夜節律對代謝的影響很大，其中骨骼肌具有強烈的晝夜節律特徵。運動則是預防和治療代謝疾病的重要措施，可以用於對抗代謝疾病。輪班工作會引起急性胰島素抵抗，而適當的定時運動可能會改善有代謝疾病風險的輪班工作者的健康。綜述中討論了晝夜節律對骨骼肌代謝的影響以及在一天中的不同時間運動對代謝疾病的不同影響。

Fig6 骨骼肌晝夜間基因表達、生理指標均明顯不同

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Nature

腸道上皮內T細胞影響肥胖、代謝與心血管健康

Key point：小腸黏膜上皮的上皮內淋巴細胞（Intraepithelial Lymphocytes，IELs）是免疫系統的一部分，同時也與代謝穩態有關。高糖高脂飲食與心血管疾病有關，但對於食物攝入後如何代謝進而引發疾病的過程並不清楚。最近發表的研究發現整合素β7天然IEL在這一過程中有重要作用，IEL通過限制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生物利用度，調節腸道內分泌活性以作用於代謝。食物缺乏時，這一功能是有利的，但現代飲食則使這種代謝檢查點變得有害於健康。

Fig 7 IEL在GLP-1介導調節腸道內分泌代謝

同時發表的評論指出，這一研究觀察了一種通常被忽視的細胞在代謝中的作用，後續或可利用這一發現治療代謝紊亂。

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Diabetes

有效的胰島素治療也不能保證妊娠糖尿病後代不受高脂飲食誘導代謝紊亂

Key point：妊娠期糖尿病（GDM）與後代長大後的代謝紊亂的風險增加有關，雖然治療GDM可以改善後代的健康狀況，但對其長期益處尚不清楚。最近來自中國的研究使用小鼠來模擬了人類的GDM。結果發現，使用胰島素治療GMD後，後代在正常飼料餵養下，發生葡萄糖不耐受和肥胖的風險的確能降低。然而，在高脂餵養時，後代卻依然被誘導出了代謝紊亂，尤其是雄性後代。研究人員發現這與GDM介導的甲基化表觀遺傳改變有關。

Fig 8 胰島素治療GDM並不能放保證後代不被高脂飲食誘發代謝紊亂

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Nature Metabolism

飽腹感「開關」Tbx3或可作為肥胖治療靶點

Key point：肥胖與神經中樞有關，下丘腦中的兩組神經元通過各種分子信號控制體重和能量平衡，Agrp神經元會增加食慾，而對應的Pomc神經元會產生飽腹感。如果兩者之間的相互作用受到幹擾，那麼就可能導致肥胖或2型糖尿病。最近來自德國的研究發現了一個「開關」轉錄因子Tbx3，可以控制飽腹感神經元的功能，從而控制體重。而缺乏Tbx3時，產生飽腹感的神經元將無法發揮功能，從而導致體重增加和其他疾病。研究人員希望未來可以考慮將Tbx3作為相關藥物治療的靶點。

Fig 9 Tbx3是POMC神經元成熟的關鍵，缺乏Tbx3會導致小鼠肥胖

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International Journal of Obesity

肥胖與味蕾基因表達降低有關

Key point：味覺在肥胖中的作用尚有爭議，最近的研究則發現，肥胖人群的味覺乳頭相關基因表達降低，這可能會導致他們「食不知味」，從而一不小心就吃得太多，變胖了。研究人員分別對苗條和肥胖人群的基因進行了測序，結果發現兩者之間共有62個基因表達顯著不同，與炎症免疫相關的基因表達差異最顯著，有兩個味蕾相關的基因在肥胖人群中的表達顯著降低。這一發現將有助於人們了解味覺改變在肥胖中的作用。

Fig 10 肥胖與苗條的人味覺乳頭相關基因表達明顯不同

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AJC

體重變化可能給糖尿病患者帶來死亡風險

Key point：先前來自韓國的研究提示體重的不斷變化或將增加糖尿病的風險，而最近發表的ACCORD試驗的事後分析結果顯示體重的變化對於糖尿病患者來說或可帶來死亡風險。研究指出，肥胖的糖尿病減肥能夠為他帶來益處，但體重波動則不然。體重變異性每增加1個標準差，心血管事件（25%）、心力衰竭（59%）、死亡（74%）、微血管事件（18%）的風險均有增加。體重變異性最大的1/4人群，其風險幾乎是最低1/4的3倍。