Science子刊:胎兒期核心生物鐘基因表達決定小鼠壽命

圖片來自G. Yang et al., Science Translational Medicine (2016)

2016年2月4日/生物谷BIOON/--根據一項新的研究，通過在胎兒發育期間剔除一個關鍵性基因，破壞24小時生物鐘，會加快小鼠衰老，並使得它們的壽命縮短三分之二，但是在推遲到出生後剔除這個基因，這種情形不會發生。相關研究結果發表在2016年2月3日那期

Science Translational Medicine

期刊上，論文標題為「Timing of expression of the core clock gene Bmal1 influences its effects on aging and survival」。

隨著年齡的增加，人的生物鐘節律變平、變慢，並且最終停止下來。衰老與驅動這種節律的生物鐘之間的關係是否反映原因或結果仍是未知的。為了評估生物鐘在衰老中的作用，美國賓夕法尼亞大學系統藥理學與轉化治療學系主任Garret A. FitzGerald博士領導的一個研究團隊培育出條件性Bmal1基因敲除小鼠，這些小鼠只在成年時才缺失BMAL1蛋白，然後將它們與在胎兒發育期間就缺失Bmal1基因的全基因敲除(conventional knockout)小鼠進行比較。

在這兩組小鼠中，生物鐘都癱瘓了。基因表達、行為和血壓的周期性波動都被破壞了。不過，儘管一些衰老相關性的影響---白內障，神經退變徵兆---在這兩組小鼠中都是一樣的，但是如果推遲到出生後剔除Bmal1基因，那麼包括壽命、生育力以及關節炎徵兆在內的其他影響不會出現。確實，在一些小鼠體內，基因敲除的影響，如毛髮刮除後的再生能力，是可逆的。

基因表達分析結果證實這兩組基因敲除小鼠阻止基因按照生物鐘節律波動表達，而且全基因敲除還改變了很多非周期性的基因的整體表達，這就可能從功能角度上解釋這些不同的發現。

論文共同第一作者Guangrui Yang博士說，「其他人已發現Bmal1基因儘管在早期會表達，但是僅在發育晚期開始波動表達，因此在早期剔除這個基因產生的很多結果可能反映了脫靶效應，這些脫靶效應與它在生物鐘中的作用並不相關。」然而，他補充道，未來的研究旨在闡述Bmal1基因何時開始和是否在子宮中作為一種生物鐘基因發揮作用。

對Bmal1基因進行全基因敲除已被廣泛地用來推測生物鐘在機體功能和疾病中的作用。這項新研究所取得的發現促進人們重新考慮這些推測，並且突出表明需要理解生物鐘基因在胎兒發育期間的作用。

FitzGerald指出，「確實，Bmal1基因在發育期間的表達在決定壽命中起著重要作用，這就讓人想起巴克假說(Barker hypothesis)：胎兒環境影響人出生後的疾病表型和壽命。」「巴克假說被認為反映了母體暴露(如吸菸、喝酒，或接觸環境中的毒素)的表觀遺傳學影響。考慮到預期中的生物鐘作用，這些發現已提出一個更有意思的可能性：這些暴露的發生時間可能調節著它們對出生後生活的影響。」（生物谷 Bioon.com）

本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！點擊 獲取授權 。更多資訊請下載 生物谷APP。

doi:10.1126/scitranslmed.aad3305

Timing of expression of the core clock gene Bmal1 influences its effects on aging and survival

Guangrui Yang1,*, Lihong Chen1,*, Gregory R. Grant1,2, Georgios Paschos1, Wen-Liang Song1, Erik S. Musiek3, Vivian Lee4, Sarah C. McLoughlin1, Tilo Grosser1, George Cotsarelis5 and Garret A. FitzGerald1,?

The absence of Bmal1, a core clock gene, results in a loss of circadian rhythms, an acceleration of aging, and a shortened life span in mice. To address the importance of circadian rhythms in the aging process, we generated conditional Bmal1 knockout mice that lacked the BMAL1 protein during adult life and found that wild-type circadian variations in wheel-running activity, heart rate, and blood pressure were abolished. Ocular abnormalities and brain astrogliosis were conserved irrespective of the timing of Bmal1 deletion. However, life span, fertility, body weight, blood glucose levels, and age-dependent arthropathy, which are altered in standard Bmal1 knockout mice, remained unaltered, whereas atherosclerosis and hair growth improved, in the conditional adult-life Bmal1 knockout mice, despite abolition of clock function. Hepatic RNA-Seq revealed that expression of oscillatory genes was dampened in the adult-life Bmal1 knockout mice, whereas overall gene expression was largely unchanged. Thus, many phenotypes in conventional Bmal1 knockout mice, hitherto attributed to disruption of circadian rhythms, reflect the loss of properties of BMAL1 that are independent of its role in the clock. These findings prompt reevaluation of the systemic consequences of disruption of the molecular clock.