生物物理所等揭示基因表達調控核心複合物LDB1/SSBP2的分子機制

2020-12-04 中國生物技術網

12月31日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了題為Crystal structure of human LDB1 in complex with SSBP2 的論文，該項工作由中國科學院生物物理研究所許文青/梁棟材課題組和美國國立衛生研究院Ann Dean課題組合作完成。

增強子是一種控制基因表達與否的開關，它們往往遠離其控制的基因，坐落於編碼框之外。因此，距離基因很遠的增強子和基因之間的DNA成環是基因轉錄激活非常關鍵的一步。在哺乳動物紅細胞中，LDB1蛋白雖然自身不結合DNA，但是分別結合在遠距離增強子和紅細胞生成相關基因上的LDB1轉錄複合物，可通過LDB1的二聚體化實現遠距離增強子和啟動子之間的互作。LDB1-SSBP複合物是多種重要蛋白複合物如Wnt增強子複合物和LDB1轉錄複合物的核心複合物，對發育至關重要。SSBP蛋白阻止LDB1蛋白在26S蛋白酶體中被降解，維持LDB1複合物的穩定性，進而促進轉錄複合物的裝配，調控基因的表達。但是LDB1與SSBP如何相互作用和LDB1如何形成同源二聚體的分子機制尚未被揭示。

該論文首次報導了LDB1/SSBP2複合物的晶體結構。作者發現LDB1二聚體結構域（DD）包含一個N端核轉運因子2（NTF2）樣子結構域和一個由α螺旋4和α螺旋5組成的子結構域，它們共同構成了LDB1二聚體作用面。LDB1二聚體的兩個LDB/Chip保守結構域（LCCD）位於核心DDs的側面，每個LCCD與SSBP2二聚體形成廣泛的相互作用。LDB1 DD和LCCD之間的保守linker覆蓋了LDB1 NTF2-like子結構域的潛在的配體結合口袋，這可能成為LDB1結構和功能的調控位點。此外，該文中的結構和生物化學數據為理解LDB1和LDB1/SSBP2相互作用如何成為調控細胞選擇決定和長距離增強子-啟動子相互作用的不同複合物的結構核心，提供了結構基礎。

該工作主要由生物物理所許文青/梁棟材課題組完成。許文青、閆小雪和Ann Dean是該論文的共同通訊作者，許文青/梁棟材課題組的博士研究生王紅楊為該論文的第一作者。這項工作得到生物大分子國家重點實驗室、國家自然科學基金和中科院戰略性先導科技專項的資助和支持。

LDB1/SSBP2複合物的三維結構

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