武春燕教授:PD-L1檢測那些事兒

2018年6月1~5日，一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在芝加哥召開。在肺癌專場上，以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療是當之無愧的明星。

我們都知道腫瘤細胞的PD-L1表達水平會影響這些免疫檢查點抑制劑的療效，但PD-L1表達水平是怎麼檢測出來的，我們都一知半解，醫脈通特地採訪了上海市肺科醫院病理科的武春燕教授，請武教授為大家揭秘PD-L1檢測的那些事兒。

武春燕教授，主任醫師，上海市肺科醫院病理科行政主任。從事臨床病理診斷工作20餘年，擅長肺及縱膈相關疾病的病理診斷，尤其在細胞病理、肉芽腫性疾病及肺癌鑑別診斷具有很深的造詣。承擔同濟大學醫學院病理學教學及進修醫生的帶教工作。擔任中華醫學會上海分會病理專科委員、中國醫師協會病理醫師分會委員 、PQCC分子病理組委員 、中國腫瘤驅動基因分析聯盟委員 、國家衛生和計劃生育委員會病理質控評價中心分子病理組委員。主持及參與國家級、市級課題多項，發表SCI論文十餘篇。

醫脈通：請您給我們全面具體的介紹一下PD-L1檢測的現狀？

武教授：近年來，非小細胞肺癌的(NSCLC)的診療快速發展，經歷了從傳統化療到靶向治療再到免疫治療的三個階段。最近在ASCO上公布的Keynote-407研究數據顯示，化療+帕博利珠單抗治療初治晚期肺鱗癌患者的ORR幾乎增加一倍，免疫聯合治療已經成為晚期NSCLC一線治療的研究熱點。同時，Keynote-042研究結果顯示，PD-L1表達的高低與治療療效密切相關：PD-L1表達越高，免疫治療給非小細胞肺癌患者帶來的獲益也就越高，因此，PD-L1的檢測十分重要。在臨床實際應用中，檢測方法與判讀標準的差異會對臨床醫生選擇用藥產生很大的影響。如何給臨床醫生提供一個高標準、高質量的PD-L1檢測結果，這對病理科醫生來說就是責無旁貸的。

 

目前國外臨床研究免疫藥物治療對應的有四種PD-L1檢測試劑盒，分別是：

羅氏的SP142(用於羅氏的Atezolizumab單抗的PD-L1檢測)

羅氏的SP263（用於阿斯利康Durvalumab單抗的PD-L1檢測）

Dako的28-8（用於施貴寶的納武利尤單抗的PD-L1檢測）

Dako的22C3（用於默沙東的帕博利珠單抗的PD-L1檢測）

 

另外，國內PD-L1的檢測仍存在很多問題，與國外每一種商用抗體都有相應的配套平臺、固定操作流程與規範相比，我國檢測具有檢測平臺、操作方法、使用的檢測抗體和報告內容不一致的幾個特點，同時國內對PD-L1檢測所需試劑盒或一抗較難獲得。我們科現在已同時具備Dako和Ventana兩個檢測平臺，檢測抗體有SP142、28-8和22C3，通過大樣本量非小細胞肺癌的PD-L1檢測，積累了一定的經驗，建立了自己實驗室檢測平臺和質控體系。

        

醫脈通：目前PD-L1的檢測流程是怎麼樣的？

武教授：PD-L1的檢測標本主要是石蠟標本，組織來源包括：一是手術切除標本，能夠提供足夠的腫瘤組織用於檢測；二是支氣管鏡、經皮肺穿刺的活檢標本；三是胸水等包埋細胞塊標本。後兩種標本內腫瘤組織較少，要合理安排驅動基因及PD-L1檢測的需求。 

任何的檢測質量控制都是其中非常重要的一個環節，比如標本的固定方面：固定液要求10%的中性福馬林，固定時間為6-48個小時等。

標本製成HE切片以後，病理組織學診斷為非小細胞肺癌的患者，如果驅動基因檢測陰性，我們可以進行PD-L1檢測，當然對於標本較少的情況，可以同時進行基因和PD-L1檢測，讓合適的患者獲得免疫治療的機會。

 

PD-L1檢測主要作為一種伴隨診斷用藥的檢測，我們對它的檢測方法和流程更要嚴格的控制。醫生的判讀是PD-L1檢測最重要的一環，首先，判讀的醫生需要進行嚴格的培訓。經過培訓的醫生對同一個檢測結果實行背靠背的判讀，如果出現不一致，我們會請第三位醫生再進行判讀，或者科內進行討論，確保結果的相對客觀和準確性。

其次，PD-L1和常規的免疫組化的判讀還是有區別的。PD-L1判讀主要依據形態學，有很多幹擾因素。比如，腫瘤的異質性的，組織細胞染色的幹擾等。作為伴隨診斷，對我們病理科醫生來說，有很多挑戰性。

    

醫脈通：四種PD-L1檢測試劑之間是否具有可比性？

武教授：不同抗體和不同免疫組化檢測平臺檢測得到的檢測結果之間是否有可比性，以及這些檢測的診斷效能的問題。藍印計劃（Blueprint）就是旨在探明不同免疫組化抗體檢測腫瘤細胞PD-L1表達是否具有較高的一致率。研究結果顯示，28-8、22C3和SP263這三種抗體在腫瘤細胞PD-L1表達中具有較高的一致性，而SP142的敏感性較低，與其他三種抗體的一致性較差。    

 

目前，Dako IHC 22C3是目前唯一被美國FDA批准作為伴隨診斷的PD-L1檢測試劑,其餘的檢測試劑均為補充診斷。實際上我們病理科醫生都希望PD-L1診斷分析有一個統一的平臺，因為使用不同的檢測分析方法和定義時，患者腫瘤樣本的PD-L1表達情況可能不一致，其間的差異則將影響患者個體的治療決策，這對於我們病理科來說也是一個棘手的問題。

另外，目前關於PD-L1的認識大多是基於歐美國家的臨床研究結果，但是，就像EGFR基因突變一樣，在歐美國家突變率很低，但是在亞洲人群裡，突變率可以達到50%。那麼PD-L1的檢測點，在歐美和亞洲人群中是否存在差別，期待我們更多的研究數據，建立適合我們國人自己的病理檢測標準及方法。

總結

綜上所述，武教授認為免疫治療的2.0時代，如何使免疫治療藥物在腫瘤治療中更加精準仍然是研究的主旋律，目前PD-L1表達檢測仍然存在一些問題，具體包括：檢測技術方面，如不同的檢測抗體、平臺以及不同的閾值的問題；生物學方面，如腫瘤內和腫瘤間的異質性；組織來源方面，如細胞學標本，存檔標本與新鮮標本，原發部位與轉移灶等，對PD-L1表達檢測的優化仍然任重而道遠！

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