[深度]爭議和挑戰:論PD-L1檢測對NSCLC的價值

2020-11-30 醫脈通

[深度]爭議和挑戰：論PD-L1檢測對NSCLC的價值

2016-07-15 來源：醫脈通

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靶向程序性細胞死亡因子-1（PD-1）免疫檢查點的抑制性單抗nivolumab和pembrolizumab已經被美國FDA批准上市，可用於經治的非小細胞肺癌（NSCLC）。但是兩者在應用範圍上有一點差異：Nivolumab在臨床使用中不需要檢測PD-L1表達水平，但pembrolizumab只能用於PD-L1陽性的患者。在這樣的規定之下，PD-L1檢測在篩選合適患者中的作用引起了越來越多的爭論。


相關研究縱覽

1.KEYNOTE-001的Ⅰ期研究結果發現，PD-L1高表達的NSCLC患者從pembrolizumab中獲益最大，特別是那些50%以上的腫瘤細胞有PD-L1表達（免疫組化）的患者，客觀緩解率（ORR）、中位無進展生存（PFS）、總生存（OS）顯著好於＜50%的群體。但是，這項單臂研究無法確定PD-L1在預後的作用。


2.CheckMate057和KEYNOTE-010這兩項研究支持了PD-L1對療效的預測作用。在CheckMate 057研究中，nivolumab治療非鱗NSCLC超過多西他賽的OS獲益幾乎全部都由腫瘤細胞PD-L1＞10%患者所貢獻。2015年Lancet發表的KEYNOTE-010研究是pembrolizumab對比多西他賽治療NSCLC，儘管事後分析發現PD-L1中等表達（1-49%）患者也從pembrolizumab治療中取得了一定的臨床獲益，但表達更為明顯（≥50%）的患者獲益更多。在這兩項研究中，多西他賽治療組的PD-L1高表達患者與低表達甚至無表達的患者相比，並無明顯的生存優勢，提示PD-L1並不能作為NSCLC的預後因素。


3.KEYNOTE-001、KEYNOTE-010和CheckMate 057三項研究結果說明了PD-L1高表達與臨床獲益之間的密切關係。但對於CheckMate 017研究中的鱗狀NSCLC來說，PD-L1與臨床獲益的聯繫還有些不太清楚。該研究中雖然PD-L1高表達（染色＞10%）患者獲益更好，但nivolumab組和多西他賽治療組患者的OS均有明顯提升。


圖為nivolumab的抗腫瘤機制


PD-L1檢測的局限性

PD-L1檢測受人詬病的地方之一是缺乏標準。已經獲批或正在研究中的抗PD-1治療，包括atezolizumab和durvalumab都有自己配套的PD-L1檢測。但問題是，每種檢測所用到的抗體和具體技術都不同，導致PD-L1陽性的定義只對應於藥企自己的標準。比如雖然所有的檢測都分析了腫瘤細胞的PD-L1染色情況，但atezolizumab同時需要評估免疫浸潤細胞的PD-L1狀態。針對檢測標準的問題，包括國際肺癌研究協會在內的多個國際組織都在努力推進不同PD-L1表達檢測技術分析，以期能夠提供不同檢測間可靠的精密度對比數據。


PD-L1檢測應用中另一個較大的爭議就是PD-L1表達具有動態變化的特點。雖然PD-L1表達是動態的，但NSCLC中的相關研究經驗表明，無論是新鮮標本還是石蠟標本，PD-L1檢測都具有臨床價值。KEYNOTE-001用的是新鮮手術標本，CheckMate-057用的幾乎都是庫存的標本，但兩個研究中PD-L1對療效的預測作用相似。此外，KEYNOTE-010中標本接近一半新鮮一半庫存，當不提及來源時，兩者PD-L1預測作用近似。


圖片來自roche.com，PD-L1結合B7.1和PD-1，抑制細胞毒性T細胞


PD-L1檢測的地位和作用

PD-1抑制劑治療NSCLC可得到較好且持續的緩解，到目前為止，沒有證據表明疾持續緩解受到PD-L1表達的影響。在耐受性方面，與多西他賽相比，PD-1抑制劑的3-5級治療相關不良事件發生率相對較低。


從療效和安全性兩方面，結合將近10%的PD-L1陰性患者對治療有效的現實情況，我們有理由認為所有NSCLC患者都應接受這種免疫治療。但是問題來了，PD-L1檢測還有必要嗎？

 

面對NSCLC患者時，醫生不僅要考慮某種治療是否對患者有效，還要估計療效的大小，潛在的不良反應以及對後續治療的影響。由於NSCLC患者隨著病情惡化身體狀態持續下滑，晚期患者多難以耐受包括免疫治療在內的治療手段。因此，早發現早治療是NSCLC的原則之一，而PD-L1檢測可為早期選擇免疫治療提供決策支持。


◆對於PD-L1高表達患者，雖然一線應用的相關大型臨床試驗還未完成，仍可考慮將PD-1抑制劑作為一線治療。KEYNOTE-001研究中一線的樣本量較小，但數據喜人，初治的NSCLC患者中位PFS和OS結果令人印象深刻。


◆對於鱗狀NSCLC患者，現有數據支持PD-1抑制劑可不考慮PD-L1表達水平，直接用於鉑類為基礎化療後的二線治療。但對於大多數鱗狀NSCLC，PD-1抑制劑作為二線治療可能更適於那些PD-L1陽性（＞1%）的患者。


◆對於PD-L1陰性的非鱗狀NSCLC，多西他賽聯合雷莫蘆單抗（ramucirumab，一種抗VEGFR2單抗）可能是一種二線治療。從黑色素瘤的經驗來看，將抗PD-1與抗CTLA-4聯合開展臨床試驗進行驗證也是方向之一。而多西他賽二線治療失敗後，嘗試一下PD-1抑制劑也是選擇。


PD-1和PD-L1蛋白結構


結語

目前PD-L1檢測的主要用於預測PD-1抑制劑的療效。儘管並不精確，但PD-L1檢測為二線治療是否選擇免疫療法提供了充足可信的信息。如果將來PD-1抑制劑能夠進入一線治療梯隊，那麼PD-L1檢測在富集更多的優勢患者方面會發揮更大的作用。

 

腫瘤浸潤性免疫細胞、突變負荷、基因特徵等都是篩選患者的指標，但在沒有精準的分選系統出爐前，臨床實踐中想知道哪些患者對PD-1抑制劑治療最有效，還是靠PD-L1檢測。


文獻：Aaron Lisberg.et al.TheValue of PD-L1 Testing in Non–Small-Cell Lung Cancer.March 17, 2016.JAMAOncology.

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