Cell Reports:ADAR1可促進DNA病毒再激活!

2020-11-29 騰訊網

撰文:鹿特丹大學 閃電轉載直接留言

2020年4月28日，國際學術期刊Cell Reports在線發表了美國北卡羅來納州教堂山研究論文「ADAR1 Facilitates KSHV Lytic Reactivation by Modulating the RLR-Dependent Signaling Pathway」。研究表明，ADAR1作為KSHV的促病毒因子，通過抑制RLR通路介導的先天免疫應答而促進DNA病毒的再激活。

研究重點：

ADAR1缺失抑制了KSHV的裂解再激活

在KSHV裂解再激活過程中，ADAR1缺失增加了I型幹擾素的產生

ADAR1促進了DNA病毒再激活

病毒再激活是由於RLR通路介導的先天免疫應答的減弱

卡波氏肉瘤病毒（KSHV）是一種致瘤性皰疹病毒，具有皰疹病毒的典型特徵：存在潛伏感染和裂解性複製兩種不同的生命周期。在裂解再激活過程中，宿主先天免疫反應被激活以限制病毒複製。

在本研究中，作者發現KSHV從潛伏感染到裂解再激活期間ADAR的編輯活性逐漸增加，所以作者通過RNA幹擾抑制ADAR表達，發現KSHV的裂解激活也被抑制。上清中KSHV拷貝數和KSHV編碼蛋白都顯著降低（圖1）。

圖1：抑制ADAR1抑制KSHV裂解激活

進一步檢測發現ADAR基因敲低增加了IFNβ mRNA和蛋白水平。mRNA表達譜分析顯示其他IFN相關基因IFNɑ1、IFNγ、STAT1和IL8表達水平也顯著增加。IFNβ結合IFN ɑ/β受體誘導抗病毒基因發貨抗病毒功能。PCR陣列實驗分析ADAR基因敲低導致30個基因表達水平升高（圖2）。

圖2：敲低ADAR1會增加KSHV激活期間的I型幹擾素和細胞因子的產生

ADAD2和ADAR1都具有A-I的編輯活性，隨後作者驗證了敲低ADAR1，而不是ADAR2，會導致KSHV轉錄物的A-to-I編輯丟失，並在裂解激活期間增加IFNβ的產生（圖3）。

圖3：ADAR1，而不是ADAR2，參與KSHV裂解激活的IFNβ的產生

MDA5和RIG-I是兩個重要的細胞質受體參與IFN反應。研究顯示在KSHV再激過程中，ADAR1基因敲除增加了MDA5和RIG-I的表達，以及RLR介導的信號通路（圖4）。並且刪除ADAR1增加IFNβ的產生依賴於RLR信號通路。

圖4：在KSHV再激活過程中，ADAR1基因敲除增強了RLR信號通路的激活

MAVS是MDA5和RIG-I的共同下遊分子介導IFN 產生。在ADAR1基因缺失細胞中敲低MVAS基因完全阻止了KSHV再激活誘導的IFNβ產生。因此，病毒基因的轉錄在ADAR1和MAVS同時缺陷時被拯救，且病毒蛋白K8a 和ORF45也被成功拯救。

最後，作者在KSHV感染的PEL衍生的B細胞系（PEL）中進行功能驗證。在KSHV再活化過程中ADAR1缺乏導致更高的IFNβ產生，並且依賴於RLR信號通路。

總而言之，ADAR1缺失顯著增加了IFNβ產生。這種幹擾素增加依賴於RIG-I樣受體（RLR）通路的激活。ADAR1與RIG-I、MDA5或MAVS同時缺失會逆轉增加的IFNβ產生並拯救KSHV裂解複製。數據表明，ADAR1作為KSHV裂解再激活的促病毒因子，並通過抑制RLR途徑介導的先天免疫應答而促進DNA病毒的再激活。

https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(20)30513-1.pdf

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