同日三篇《自然》!科學家們發現全新致癌機制

2021-01-15 騰訊網

▎學術經緯/報導

今日，最新一批《自然》論文如期上線。其中，我們看到有3篇論文都涉及了同一個話題，介紹了RNA剪接與癌症之間的關係。在今天的這篇文章中，藥明康德內容團隊也將與各位讀者分享其中的內容。

意外的非編碼DNA

先來說說RNA剪接。在分子生物學中，這指的是在基因轉錄成RNA後，將內含子切除，將剩餘的外顯子拼接在一起的過程。只有通過正確的RNA剪接，才能形成正確的mRNA。先前，人們找到了一種叫做SF3B1的蛋白質，並發現它在癌症中是最容易突變的RNA剪接因子。在第一項研究中，紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）與福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）共同領導的一支團隊探索了SF3B1的致病機理。

由於SF3B1對生成正常RNA的重要性，在研究中，科學家們招募了數百名患有不同癌症的病人，並尋找他們體內的RNA變異。在分析後，他們發現在SF3B1出現突變的患者體內，BRD9基因轉錄成的RNA出現了異常——在其序列中，出現了一段來自非編碼DNA的序列。

額外多出一段序列後，BRD9編碼的蛋白產物自然無法正常工作。研究人員們進一步發現，BRD9是一種重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能，就會導致葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）、慢性淋巴細胞白血病、以及胰腺癌等疾病。

找到原因後，研究人員們利用CRISPR技術，對BRD9基因進行了編輯，防止它在RNA剪接的過程中出錯；此外，他們也使用了反義核苷酸的方法，阻斷非編碼DNA的序列進入mRNA。這兩種方法都取得了很好的效果，能夠抑制突變細胞的增殖，也能縮小小鼠體內的腫瘤體積。儘管這還處於極為早期的研發階段，卻給我們指明了一種潛在的治療方案。

用CRISPR技術矯正錯誤的RNA剪接，可以縮小小鼠的腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）

「我們知道許多遺傳突變會導致癌症。SF3B1裡的突變，也與許多癌症類型有很強的關聯。但過去，我們不知道為什麼SF3B1突變如此頻繁，也不知道如何找到治療方案，」本研究的通訊作者之一Robert Bradley教授說道：「由於測序技術、計算能力、以及CRISPR基因組工程學的突破，我們發現了SF3B1導致癌症的原因，也找到了潛在抑制腫瘤進展的方法。」

「暗物質」裡的致癌突變

另外兩項研究裡，科學家們則在人類基因組的「暗物質」中找到了致癌突變。這裡的暗物質，指的同樣是DNA的「非編碼區域」。

「非編碼DNA佔據了我們基因組的98%。它不編碼蛋白質，因此非常難以研究，也經常被人忽略，」其中一項研究的負責人Lincoln Stein教授說道：「通過仔細地分析這些區域，我們發現了一個DNA字母的變化，能夠驅動許多種不同的癌症。」

具體來看，這兩支研究團隊找到的突變出現在一種叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情況下，U1-snRNA的作用是通過鹼基配對，識別5』 剪接位點。出現突變後，原本的A-U配對會錯誤地變成C-G配對，形成全新的剪接產物。更糟糕的是，由於U1-snRNA參與到了許多RNA的剪接，大量基因都會受其影響。它不但會讓抑癌基因失活，還會激活一些致癌基因！從臨床上看，U1-snRNA的突變與肝癌以及慢性淋巴細胞白血病也有著很強的關聯性。

U1-snRNA的二級結構，紅點為經常突變的位點（圖片來源：參考資料[3]）

「這些出乎我們預料的發現，揭露了靶向這些癌症的全新方法。要知道，這些癌症非常難治，有很高的死亡率。」另一項研究的負責人Michael Taylor教授補充道。

總結

這3項研究從2個不同的角度闡明了RNA剪接在癌症發病中的重要作用。如果RNA剪接機制出現問題，下遊可能被影響的基因數量就可能很多。同樣，如果能在源頭矯正RNA剪接的問題，就可能帶來全新的癌症治療方案。

這些研究告訴我們，在研究癌症時，僅僅聚焦在編碼區域是不夠的。在2%的編碼DNA序列外，還有98%的廣闊天地等著我們去探索。

參考資料：

[4] New research uncovers how common genetic mutation drives cancer, Retrieved October 9, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/fhcr-nru100319.php

[5] New research uncovers how common genetic mutation drives cancer, Retrieved October 9, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/fhcr-nru100319.php

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