Cell深度解讀!睡眠不足竟會讓人短命!科學家發現睡眠剝奪會導致...

2020年6月9日 訊 /生物谷BIOON/ --睡眠不足的最初症狀大家都很熟悉，包括疲憊、注意力難以集中、易怒等，很少會有人經歷長時間睡眠不足所帶來的後果，包括方向迷失、偏執甚至產生幻覺等。睡眠作為一種普遍存在的行為，以及嚴重的睡眠不足會致命的事實都支持了睡眠是機體生存所必需的觀點，然而目前研究人員並不清楚睡眠不足（sleep loss）引發致命性的原因；近日，一項刊登在國際雜誌Cell上題為「Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut」的研究報告中，來自哈佛醫學院的研究人員通過研究發現，睡眠不足或會通過在機體腸道中積累活性氧而導致死亡。

圖片來源：Alexandra Vaccaro， et al. Cell，2020；doi：10.1016/j.cell.2020.04.049

文章中，研究人員利用果蠅和小鼠進行研究後發現，睡眠剝奪/缺失會導致機體活性氧（ROS， reactive oxygen species）以及氧化性應激效應積累，尤其是在腸道中；ROS並不僅僅與睡眠缺失相關，而且其還是誘發死亡的驅動因素，中和活性氧能有效預防氧化性應激反應，同時還能讓很少睡眠或無睡眠的果蠅擁有正常的壽命，通過口服抗氧化劑或靶向作用腸道的抗氧化酶類的轉基因表達或能挽救ROS所帶來的損傷；研究者認為，嚴重睡眠不足所導致的死亡可能是由氧化性應激反應所引起的，而腸道在這一過程中處於中心地位，當ROS在體內的積累被阻斷時，無睡眠的機體生存或許是可能的。

這項研究中，研究人員揭示了實驗性睡眠剝奪所導致機體死亡的原因，他們表示，ROS的清除或許是一項日常睡眠功能，但也有一種可能性就是，睡眠缺失產生了一種獨特的不利條件，從而導致ROS的積累，ROS的產生可能是由於其產量增加、清除率減少或者兩者均有，而機體長期的覺醒狀態或會直接影響腸道，但ROS的積累也可能是來源於神經系統或其它組織發出的信號所產生的結果。

睡眠不足會直接誘發腸道中內質網壓力的產生，從而引發組織出現氧化性應激反應，此前研究人員通過對動物模型進行研究發現，長期全面的睡眠限制/不足會導致個體過早死亡，為了嘗試回到水面卻是如何誘發機體死亡，大多數的相關研究都重點聚焦在大腦研究上，因為大腦是睡眠的來源，然而目前研究人員並未得出一些結論性的成果。

研究者發現，果蠅可以通過物理搖晃來入睡，因此他們通過對果蠅進行遺傳工程化修飾來使其大腦特定的神經元中能表達一種熱敏蛋白，這種蛋白的活性會抑制睡眠，當果蠅被置於29攝氏度（84華氏度）的環境中時，該蛋白會誘發神經元保持活性，從而阻斷果蠅的睡眠。在經過10天的溫度誘導睡眠剝奪後，果蠅的死亡率激增，直到20天時果蠅全部死亡，在相同的環境狀況下，睡眠正常的對照果蠅就能夠存活40天左右。由於果蠅的死亡率在第10天左右會增加，因此研究人員就想尋找誘發其機體細胞損傷的標誌物，他們發現，睡眠缺失的果蠅機體腸道中會存在ROS的明顯積累，ROS作為一種高度活性的含氧分子，在大多數情況下其會破壞細胞中的DNA和其它組分的功能，從而誘發細胞死亡，研究者表示，ROS的積累在果蠅睡眠缺失的10天左右會達到高峰，當失眠缺失改善後，果蠅腸道中ROS的水平就會下降。其它實驗結果表明，只有在那些經歷過睡眠持續性缺失的動物機體腸道中才會積累ROS，而腸道就是這種致死性ROS的主要來源。

圖片來源：Alexandra Vaccaro， et al. Cell，2020；doi：10.1016/j.cell.2020.04.049

研究者Vaccaro說道，睡眠不足的果蠅每次都會以相同的速度死亡，當我們觀察細胞損傷和死亡的標誌物時，最為顯著的組織就是腸道；此外，研究人員還通過使用溫和、持續性的機械刺激使小鼠保持清醒長達5天時間，從而來分析ROS的積累是否也會在其它物種中發生，相比對照動物而言，睡眠不足的小鼠小腸和大腸組織中ROS的水平會升高，但在其它器官中卻沒有，這一發現與在果蠅中觀察的結果一致。

為了闡明腸道中的ROS是否會在睡眠剝奪所誘導的死亡中起著因果作用，研究人員分析了是否抑制ROS的積累就會延長動物的生存期；他們測試了多種具有抗氧化特性能夠有效中和ROS的化合物，最後確定了11種化合物，當作為食物補充劑給予果蠅時，就能讓睡眠不足的果蠅擁有正常或近乎正常的壽命；這些化合物包括褪黑素、硫辛酸和NAD，其尤其能夠從腸道中有效清除ROS，值得注意的是，補充劑似乎並沒有延長睡眠非剝奪果蠅的壽命。研究人員認為，ROS在腸道中的積累或許在誘發睡眠缺失果蠅的過早死亡上扮演著核心的作用，目前研究者仍然並不清楚為何睡眠不足會誘發機體腸道中ROS的積累，以及為何這會具有致命性的效應；睡眠不足會直接影響腸道，但其誘因或許源於大腦，同樣地，死亡可能是由於腸道損傷或高水平ROS所產生的系統性效應。

在睡眠不足期間，機體腸道中ROS的水平會開始上升，這或許是一種保護性反應，在自然條件下，動物可能會在ROS達到危險較高水平之前就睡著，這種可能性或許是存在的，因為抗氧化劑有時會加速睡眠缺失動物的死亡；我們都知道，睡眠不足會干擾機體的飢餓信號通路，因此研究人員還測定了果蠅的食物攝入情況來分析是否進食和死亡風險之間存在某種特殊關聯，他們發現，相比沒有睡眠剝奪的對照果蠅而言，某些睡眠剝奪的果蠅在一天中吃的較多，然而，限制食物的攝取似乎對果蠅的生存狀況沒有影響，這或許就說明，食物攝入以外的因素或許也參與其中。

目前研究人員正在深入研究來識別誘導機體腸道中ROS積累及隨後生理幹擾的特殊生化通路，本文研究結果同時也能幫助研究人員開發某些能中和睡眠缺失所產生負面健康結果的新型療法；如今我們很多人都處於長期睡眠不足的狀態，即使我們知道每晚熬夜對機體健康並不好，但我們仍然會這樣做，因此我們需要了解睡眠缺失損害機體健康的生物學原理，以便能夠即使採取預防性措施來阻斷睡眠缺失對機體健康的損傷。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Alexandra Vaccaro， Yosef Kaplan Dor， Keishi Nambara， et al. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell， 2020； doi：10.1016/j.cell.2020.04.049

【2】Sleep， death and ... the gut？