早產指妊娠37周前的分娩。早產兒死亡是圍產期死亡的主要原因，倖存的早產兒也可能出現腦癱、慢性肺病、視聽功能障礙或智力低下。在過去的半個世紀裡，新生兒ICU技術的發展大大地降低了新生兒死亡率和病殘率。但在早產的預防和治療方面，卻很遺憾，我們尚未取得突破性進展。
預防和治療早產方法很多，但效果不一，許多治療是否有效仍有很大的爭議。公認的有效治療措施可以概括為四項[1]：
1、及時進行宮內轉運，把孕婦送到適合早產兒救治的醫院；
2、產前使用糖皮質激素，可以降低呼吸窘迫症候群(respiratory distress syndrome, RDS)和腦室內出血(intraventricular hemorrhage,IVH)及其他原因引起的早產兒併發症和死亡；
3、產程中使用抗生素，預防新生兒B組鏈球菌（GBS）感染；
4、產前使用硫酸鎂，可能降低小於32周的早產兒腦癱。
本文主要討論糖皮質激素。
美國婦產科學會（ACOG）2016年的指南明確指出「The most beneficial intervention for improvement of neonatal outcomes among patients who give birth preterm is the administration of antenatal corticosteroids.」。意思就是，糖皮質激素是最有益的治療措施[2]。ACOG是非常保守的學術機構，用「the most beneficial intervention」的語言來描述一種治療方法，份量非比尋常。
糖皮質激素用於早產的研究始於紐西蘭的Graham Liggins博士（圖1）。在研究羊分娩機制時，他發現產前應用糖皮質激素可以加速胎肺成熟及改善肺功能。1972年，Liggins和Howie報導了隨機臨床試驗的結果，孕婦在產前應用倍他米松或地塞米松能降低早產兒死亡率、RDS、IVH、壞死性小腸結腸炎(NEC)和支氣管肺發育不良(BPD)。自此，糖皮質激素成為早產治療的基石。
圖一 Dr. Graham Liggins
Liggins的糖皮質激素治療是醫學科研的一大經典，他完美地展現了一個新療法從實驗室研究到臨床研究的過程，最終取得了臨床廣泛應用。鑑於Liggins對醫學的突出貢獻，大英帝國授予他嘉德勳位，這是最古老的騎士勳位（圖2）。Liggins是紐西蘭最有影響的一位醫學科學家，奧克蘭大學為他建立了Liggins研究院。Liggins教授於2010年8月24日逝世，我們特意在今天8月24日發出此文，以表對Liggins教授的敬意。
圖二 大英帝國授予Liggins教授的嘉德勳位（最古老的騎士勳位）
糖皮質激素可以加速整個胎兒的成熟。促進肺表面活性物質的合成，增加肺順應性，降低血管滲透性，並增強肺表面活性藥物的效果。對腦、腎和胃腸都有促成熟作用。
倍他米松12mg/次，肌注，每24小時１次，共2次；
或者地塞米松，6mg/次，肌注，每12小時1次，共４次
用於早產治療的糖皮質激素僅有倍他米松(betamethasone)和地塞米松(dexamethasone)兩種。這兩種激素效果強大,幾乎無血壓增高、水鈉瀦留等不良反應。肌肉注射是國際通用的給藥途徑，其他給藥途徑缺乏明確療效。倍他米松和地塞米松兩者孰優並無定論，美國常用倍他米松。國內沒有倍他米松，地塞米松是唯一用於早產的糖皮質激素。其他皮質類固醇激素缺乏明確療效，故不推薦。
從首次肌注糖皮質激素到分娩間隔超過48小時後，胎兒受益最為明顯。即使沒有完成一個療程，新生兒也會受益。雖然有報導糖皮質激素的有效作用可長達18天，但在給藥後2-7天內分娩效果最佳。
自1994年NICHD專家委員會首次推薦糖皮質激素以來，美國僅用於治療妊娠24-34周的孕婦。2016年，NICHD MFMU Network在新英格蘭醫學雜誌發表了Antenatal Late Preterm Steroids Trial的結果，使激素應用延長到36周+6天[3]。在34-36周+6天間雖可使用激素，但不能為完成激素療程而延誤必要的產科處理，例如，重度子癇前期在34周後應立即分娩，不能因使用激素而延誤分娩。34周後也不使用宮縮抑制劑。因此，在34周後使用糖皮質激素時，有些患者可能完成不了48小時的激素療程。即使這樣，胎兒和新生兒依然受益。
未足月胎膜早破的激素治療與胎膜完整者基本相同。根據ACOG的最新推薦，適合糖皮質激素治療的高風險早產人群如下[4,5]：
1、孕24～33周+6天，有風險在7天內發生早產；
2、孕23～23周+6天，有風險在7天內早產，是否給予激素治療可根據胎兒父母的意願而定；
3、孕34～36周+6天，有風險在7天內早產，患者在孕34周前未用過激素治療。
如果妊娠小於34周，患者很有可能在7天內發生早產，而且第1個療程的糖皮質激素治療已超過14天（超過7天也可考慮），這種情況下可再使用1個療程的激素治療。ACOG反對定期重複使用糖皮質激素或者多療程糖皮質激素，例如超過2個療程的糖皮質激素治療[4]。
多療程激素治療可能引起副作用，對胎兒生長及神經功能的影響是主要問題。糖皮質激素治療超過3個療程時，新生兒出生體重低於第十百分位及頭圍減小增加2倍。胎兒在出生後3-5周有生長加速現象。
糖皮質激素可暫時減少胎兒呼吸運動及胎動，因此可能影響生物物理評分（BPP）。倍他米松給藥後較常見，通常在第2次給藥後發生，持續48-72小時。新生兒皮質醇水平可暫時受到抑制，但新生兒對ACTH的刺激反應不受影響。
糖皮質激素可升高母體的血小板和白細胞計數，作用持續72小時，但白細胞一般不超過20×109/L。激素影響糖耐量試驗。即使血糖控制良好的孕婦，激素給藥後也可能需要胰島素控制血糖。多療程激素治療後，患者對ACTH刺激反應減弱。
糖皮質激素是目前最有效的早產幹預方法之一（圖3）。其有效性已經多個大型臨床試驗和meta分析證實，其他治療方法都有一定的爭議。激素治療的禁忌症很少，妊娠期感染甚至膿毒血症也可使用糖皮質激素治療[4]。圖3的漫畫僅是提醒大家，不要只看猴子，而忽視大象。象比猴子大的多！
參考文獻
1. 產科學：正常和異常妊娠（第7版）/(美)Steven G. Gabbe主編. 鄭勤田、楊慧霞主譯—北京：人民衛生出版社，2018.602頁
2. Management of preterm labor. Practice Bulletin No. 171. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;128:e155–64.
3. Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, Tita AT, Reddy UM, Saade GR, et al. Antenatal betamethasone for women at risk for late preterm delivery. NICHD Maternal-Fetal Medicine Units Network. N Engl J Med 2016;374:1311–20.
4. Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Committee Opinion No. 713. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2017;130:e102–9.
5. Prelabor rupture of membranes. ACOG Practice Bulletin No. 188. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2018;131:e1–14.
鄭勤田教授
廣州市婦女兒童醫療中心
廣州市婦女兒童醫療中心婦產科技術總監和特聘主任醫師。美國亞利桑那大學醫學院 婦產科副教授，在美國出色地完成了住院醫師培訓，畢業後留在培訓中心工作，現是亞利桑那州Maricopa醫學中心的婦產科執業醫師。培訓期間擔任行政總住院醫師，被家庭醫生科評為最佳婦產科諮詢專家，多次被授予科主任獎、最佳住院醫師獎和科研獎。工作後獲美國婦產科教授協會的 優秀教師獎。在美國出版多部婦產科專著，所著的Comprehensive Handbook Obstetrics and Gynecology是美國最暢銷的婦產科手冊。主編的《婦產科手冊》很受國內讀者歡迎，兩年內連續10次印刷。最近與國內外170多名醫師翻譯了權威產科專著《產科學：正常和異常妊娠》。
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