第一個控制脂肪酸合成的蛋白質

2021-02-12 生物通


Max Planck生物物理化學研究所的Holger Stark和Ashwin Chari團隊花了6年時間刷新了對FAS活性控制的認識,為開發抑制分支桿菌脂肪酸生物合成的活性化合物,或酶法修飾酵母FAS開闢了新的可能性。為對抗結核病搭建了更好的起點。

古老的結核病仍然是當今死亡率最高的傳染病——據世界衛生組織(WHO)統計,每年約900萬人感染結核病,每年約140萬人死於結核病。結核分枝桿菌主要攻擊人類的肺部,也損害其他器官。對結核分枝桿菌來說,抑制其脂肪酸合成是對抗這種傳染性細菌的重要目標之一。

脂肪酸合成酶(FAS)被認為是最複雜的細胞機制之一。酵母、真菌和結核感染性分支桿菌的FAS酶的結構差異較大,但是它們在涉及脂肪酸生產的結構上是非常相似的,酵母FAS的發現也適用於細菌FAS,而人體細胞的在三維結構上與它們又有足夠的差異,因此,開發分支桿菌FAS特異性抑制劑就可以有效地停止病原體增殖。

Max Planck生物物理化學研究所的Holger Stark和Ashwin Chari團隊花了6年時間刷新了對FAS活性控制的認識,為開發抑制分支桿菌脂肪酸生物合成的活性化合物,或酶法修飾酵母FAS開闢了新的可能性。為對抗結核病搭建了更好的起點。

在酵母中,FAS呈桶形,有2個圓頂和6個反應室。要形成脂肪酸(主要是棕櫚酸,palmitic acid)需要7個反應步驟和不同的分子集團。每個步驟由脂肪酸工廠不同部分的酶催化。在這個過程中,脂肪酸需要從一種酶轉移給另一種酶,完成任務的分子穿梭機名叫醯基載體蛋白(ACP)。

最初,當博士生Kashish Singh向Ashwin Chari展示純化的FAS含有一個額外的亞單位時,合作博士生Benjamin Graf和Singh的第一個想法是樣本被汙染了,實驗白做了!

但是Chari對他們的研究結果是這樣解釋的:如果這個結構不是雜質,而是一個以前未知的FAS的組成部分呢?又經過了兩年多努力,最終他們證實,它確實屬於FAS,研究人員將它命名為γ亞單位。「由於現在使用的純化方法更為苛刻,這可能導致了幾十年來γ亞單位的未被發現。

下一個挑戰是解決有和沒有γ亞單位的FAS三維結構,進而闡明該組件的功能。為此,Graf和Singh將X射線結構分析與低溫電子顯微鏡結合起來。

漫長的實驗終於取得了成效。他們現在在《Cell》發文,報導γ亞單位在脂肪酸生產的初期階段輔助將脂肪酸工廠重置到起始位置。γ亞單位定義了FAS內的功能分區,它能改變FAS的結構使ACP的穿梭路徑更短。

這個新認識還可用於對抗癌症。因為快速生長的癌細胞需要大量能量,許多腫瘤的脂肪酸生物合成工廠比正常身體細胞多,減少脂肪酸合成也可以抑制癌細胞增殖。

反過來,脂肪酸是化妝品、肥皂、活性藥物、生物燃料和調味料的組成,可持續地生物合成脂肪酸有助於擺脫現階段對原油化工和植物油的依賴。酵母細胞生產的功能性脂肪酸可能在未來取代化石燃料。

參考文獻:

Discovery of a Regulatory Subunit of the Yeast Fatty Acid Synthase

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