脂肪酸的合成代謝

當機體有充足的還原力（NADPH）和結構單元（比如二碳和三碳分子），就會加速合成代謝，用於生長和儲存。三碳片段合成糖、脂、蛋白或核酸都可以，但人體中的二碳片段（乙醯輔酶A）只能用來合成脂類，主要是酮體、脂肪酸和膽固醇。

不論來自糖還是脂，乙醯輔酶A都是在線粒體中形成的，要合成脂肪酸或膽固醇都必須進入細胞質。乙醯輔酶A不能透過線粒體膜，要先與草醯乙酸合成檸檬酸，再通過檸檬酸轉運蛋白（SLC25A1）進入細胞質。

檸檬酸在細胞質中被檸檬酸裂解酶催化，裂解為乙醯輔酶A和草醯乙酸，後者被蘋果酸脫氫酶還原成蘋果酸，再由蘋果酸酶氧化脫羧生成丙酮酸和NADPH。丙酮酸通過線粒體內膜需要的線粒體丙酮酸載體（Mitochondrial Pyruvate Carrier）複合物，是由MPC1和MPC2基因編碼的異四聚體。丙酮酸進入線粒體後再羧化生成草醯乙酸，構成一個循環。

乙醯輔酶A進入細胞質的轉運過程，引自themedicalbiochemistrypage.org

乙醯輔酶A以丙二酸單醯輔酶A的形式參加合成。乙醯輔酶A與碳酸氫根、ATP反應，羧化生成丙二酸單醯輔酶A，由乙醯輔酶A羧化酶（ACC）催化。此反應是脂肪酸合成的限速步驟，被檸檬酸別構激活，受軟脂醯輔酶A抑制。

ACC有兩種亞型，即ACC1和ACC2。前者定位於細胞質中，生成的丙二醯-CoA用於脂肪酸合成。ACC2則定位於線粒體的胞質表面，產物用於抑制肉鹼棕櫚醯轉移酶1（CPT1），以減少脂肪酸氧化。不過在ACC1缺乏的肝細胞中，ACC2可以起補償作用，為脂肪酸合成提供底物。

脂肪酸的合成反應由脂肪酸合酶（FAS）催化。原核生物的FAS是7種蛋白構成的多酶體系，而哺乳動物的FAS將所有活性集中在一個單肽鏈的多功能蛋白上，分子量高達270 KD。原核生物的醯基載體蛋白（ACP）也變成了FAS肽鏈中的一個結構域，不過大家還是經常稱之為ACP。

脂肪酸合成的反應機制類似於氧化途徑的逆轉，每一輪在羧基端添加兩個碳原子。不過在具體細節上有很多不同，包括細胞定位、醯基載體、二碳單位、酶、輔酶、羥脂醯構型、對碳酸氫根和檸檬酸的需求、能量變化等八處差異。

脂肪酸合成過程，引自themedicalbiochemistrypage.org

反應起始的二碳片段是乙醯輔酶A，每一輪加入一個丙二酸單醯輔酶A。因為羧化時添加的羧基又變成CO2放出，所以碳酸氫根只是推動反應進行，並未摻入脂肪酸中。然後經過還原、脫水、再還原，得到飽和羧酸。這樣7次循環後生成軟脂醯ACP，因為β-酮脂醯ACP合成酶最多只能接受14碳的醯基，所以FAS只能合成到軟脂酸（棕櫚酸）。

軟脂醯ACP可被硫酯酶水解，或轉移到輔酶A上，也可直接用於合成磷脂酸等物質。如果需要更長鏈的脂肪酸，就需要其它專門負責將碳鏈延長的酶系。

負責脂肪酸延長的有兩個途徑，內質網途徑和線粒體途徑。在人體中，後者是次要途徑，位於線粒體基質中，可催化短鏈延長。基本是β-氧化的逆轉，但氫供體都是NADPH。

內質網途徑是主要途徑，與脂肪酸合成相似，但以輔酶A代替ACP。該途徑的第一步由3-酮脂醯-CoA合酶催化丙二醯-CoA與脂醯-CoA縮合。人類有七個不同的編碼基因，稱為ELOVL1-ELOVL7。這7種酶有不同的底物專一性和組織分布，例如ELOVL1催化18-26碳飽和脂肪酸，ELOVL2可延長20-22碳的多不飽和脂肪酸（PUFA），對花生四烯酸活性最高。

內質網中還有去飽和酶，用於生成不飽和脂肪酸。哺乳動物有3種脂醯-CoA去飽和酶，分別在C5、C6或C9處引入雙鍵，稱為Δ 5 -亞麻醯基輔酶A去飽和酶（D5D），Δ 6 -亞油醯基輔酶A去飽和酶（D6D），和Δ 9-硬脂醯輔酶A去飽和酶（SCD）。

其中D5D和D6D與延長酶系協同作用，可以用兩個前體合成各種PUFA，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。所以理論上說，必需脂肪酸僅攝入亞油酸和亞麻酸即可。但因為α-亞麻酸向EPA和DHA的轉化率很低，所以從飲食中攝入EPA和DHA還是有益的（Front Nutr. 2019 Sep 6;6:144.）。

脂肪酸在內質網中的延長和去飽和

SCD是催化單不飽和脂肪酸（MUFA）合成的限速酶。最主要的MUFA是油酸（18：1）和棕櫚油酸（16：1），因為膜磷脂、甘油三酯和膽固醇酯中的MUFA主要就是這兩種。這些脂類中飽和脂肪酸與MUFA的比例對正常細胞功能至關重要，該比例的改變與糖尿病，肥胖症，心血管疾病和癌症有關。

SCD1對骨骼肌代謝的影響。引自Curr Opin Lipidol. 2008 Jun;19(3):248-56.

如果MUFA缺乏，會顯著抑制脂類的合成。所以SCD1缺陷小鼠的甘油三酯合成障礙，不僅瘦，而且皮膚也會有缺陷，體溫調節和耐寒能力受損。