膽固醇合成代謝的調控
2020-10-18 李老師談生化人體每天從膳食中攝入膽固醇，自身也在不斷合成。這些膽固醇主要用於膽汁酸的合成，其次為類固醇激素合成。正常情況下，人體會控制自身合成速率，使其與攝入和消耗達成三方平衡，保證血液中的膽固醇含量穩定在150-200 mg / dL範圍內。
HMGR（HMG輔酶A還原酶）是膽固醇合成的限速酶，所以它的活性和數量調控是膽固醇合成調控的主要手段。酶活性調控主要是可逆磷酸化修飾和膽固醇的反饋抑制，數量調控主要是固醇調節元件結合蛋白（SREBP）的轉錄調節，以及酶的泛素化降解。
HMGR的共價修飾主要是被AMP激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化失活，而HMGR磷酸酶（PP2A）可將其水解恢復活性。
AMPK本身通過磷酸化激活。負責激活的主要激酶是LKB1（肝激酶B1），其次為鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶β（CaMKKβ）。負責去磷酸化滅活的還是PP2A。
磷蛋白磷酸酶（PPP）家族包括PP1、PP2A、PP2B（也稱PP3）、PP4-PP7。其中的PP1我們在糖原代謝調控中接觸過。PPP都含有催化亞基（C）和調節亞基（R）。調節亞基一般有多種，負責酶的底物特異性、細胞定位和調控等，可以與催化亞基形成多種組合，從而與多種多樣的激酶互相調節。
PP2A還需要一種支架亞基，所以是異三聚體。其中支架亞基（最初稱為A亞基，基因為PPP2R1）和催化亞基組成核心酶，再與調節亞基組裝成全酶。理論上說，PP2A通過亞基的組合，可以產生上百種不同全酶，每個都有潛在不同的底物特異性等（Front Cell Dev Biol. 2018 Mar 22;6:30.）。
cAMP途徑也參與HMGR調控。cAMP激活PKA，使PP2A的調節亞基（圖中的PPP2R）磷酸化，導致PP2A釋放，從而防止HMGR去磷酸化而重新激活。
HMGR的合成與降解調控都受膽固醇調控。當膽固醇含量超過正常水平時，HMGR轉錄減少，降解增加。在缺乏固醇的細胞中，HMGR比較穩定，半衰期為10–15小時；而在固醇豐富的細胞中，其半衰期僅有0.5–4小時（J Biol Chem. 2011 Sep 16; 286(37): 32150–32161.）。
哺乳動物HMGR的降解是由泛素-蛋白酶體系統介導的。HMGR通過其N端區域錨定在ER中，該區域橫跨膜八次，並包含一個固醇感應域。所以泛素化過程可被膽固醇加速。泛素化位點是Lys248和Lys89，而前者是多泛素化的主要受體位點（J Biol Chem. 2004 Sep 10; 279(37): 38184-93.）。
這個降解過程現在稱為內質網相關降解（ERAD），由固醇在ER膜中的積累引發的。
降解過程需要多種分子參與，包括ER膜蛋白Insig（下文介紹）、香葉基香葉基焦磷酸（GGPP），以及一種轉移酶蛋白UBIAD1（Semin Cell Dev Biol. 2018 Sep; 81: 121-128.）。
HMGR的轉錄調控涉及到固醇調節元件結合蛋白（sterol regulated element binding protein, SREBP）。固醇調節元件（SRE）是一種由8個鹼基構成的模體，SREBP是可以與之結合的轉錄因子。有多種脂代謝相關基因採用這種轉錄調控模式。
人類表達兩種不同的SREBP，稱為固醇調節元件結合轉錄因子1（SREBF1）和SREBF2。哺乳動物的SREBF1有兩種轉錄本，SREBP-1a和SREBP-1c（也稱為adipocyte differentiation-1，ADD1）。人的SREBP-1a在脾臟和腸道中佔主導地位，而在肝臟、脂肪組織和骨骼肌中以SREBP-1c為主。
SREBP-1a調節膽固醇和脂肪酸生物合成途徑中的所有SREBP反應基因。SREBP-1c主要調控脂肪酸合成相關基因，並參與脂肪細胞的分化。SREBP-2在肝臟中調控膽固醇穩態相關基因（固醇生物合成和LDL受體基因等）的表達。
三個SREBPs都被蛋白水解激活，而蛋白水解由細胞中固醇水平控制。全長的SREBP定位於內質網膜中。其C末端結構域（CTD）可與SREBP裂解激活蛋白（SCAP）的C末端區域（WD40重複序列）相互作用。
SCAP的N端結構類似於HMGR，含有固醇感應域（SSD），可以充當膽固醇感受器。當細胞膜中固醇含量超過5%（摩爾比）時，SCAP與膽固醇結合，然後再與Insig蛋白（insulin-induced gene）結合，將整個複合物將保留在ER中。
Insig編碼基因有兩個，INSIG1和INSIG2。前者主要在肝臟表達，後者廣泛表達。除調控SREBP外，Insig蛋白還可激活HMGR的固醇依賴性降解。在ER膜上，氧化固醇可誘導Insig與HMGR相互作用，從而將泛素連接酶gp78募集至HMGR，導致HMGR泛素化並進入蛋白酶體降解。
當固醇不足時，SCAP不與Insig相互作用，SREBP-SCAP複合物就會進入含有COPII的囊泡中，被轉運到高爾基體。然後SREBP依次被位點1蛋白酶（site-1 protease, S1P）和S2P切割，將其N末端具有轉錄因子活性的bHLH結構域釋放到細胞質中。然後，bHLH結構域遷移到細胞核中並二聚化，與轉錄共激活因子形成複合物，從而激活具有SRE基序基因的轉錄。
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