甘油三酯的合成代謝與脂肪組織重塑

2020-10-18 lcy1971

脂肪酸中儲存了大量能量，但它並不適合大量儲存。它的極性頭和疏水尾構成典型的去汙劑結構，對細胞的穩定有很大威脅。少量脂肪酸可用FABP穩定，大量的就需要生成甘油三酯，儲存在脂滴中。

脂肪酸不能直接與甘油反應，而是用脂醯輔酶A與3-磷酸甘油反應，先逐步將1位和2位羥基酯化，再將3位的磷酸水解，最後酯化成甘油三酯。

脂肪細胞缺乏甘油激酶（GK），只能用糖酵解產生的磷酸二羥丙酮（DHAP）經α-磷酸甘油脫氫酶（GPD）還原，生成磷酸甘油。其它組織可通過甘油激酶磷酸化甘油生成，對糖酵解的依賴就比較小。

甘油三酯合成途徑，引自themedicalbiochemistrypage.org

磷酸甘油先與一分子脂醯輔酶A生成1-脂醯基甘油-3-磷酸，即溶血磷脂酸（LPA）。催化的酶是甘油-3-磷酸醯基轉移酶（GPAT）。此酶有四種同工酶，分別位於線粒體和內質網。

LPA與另一個脂醯輔酶A生成磷脂酸（PA），由1-醯基甘油-3-磷酸醯基轉移酶（AGPAT）催化。此酶有5個同工酶，AGPAT1和2在內質網。

磷脂酸磷酸酶（PAP1）可除去磷脂酸的磷酸基，得到1,2-二醯基甘油（DAG）。DAG與脂醯輔酶A生成甘油三酯（TAG），由二醯基甘油O-醯基轉移酶（DGAT）催化。人類有兩種同工酶，稱為DGAT1和DGAT2。

甘油三酯雖然毒性較小，但其儲存也有嚴密的程序。現在認為，甘油三酯在內質網（ER）合成，DGAT催化生成的TAG被釋放到內質網膜的脂雙層之間。當TAG積蓄超過某一極限後，新生脂滴從ER膜出芽，釋放到胞質溶膠。

脂滴的結構、生成與脂解，引自Yale J Biol Med. 2019 Sep; 92(3): 435–452.

脂滴不僅是儲存單位，也是代謝單位。脂滴的分解代謝有兩個主要機制：脂解（lipolysis）和脂肪吞噬（lipophagy）。脂解是經典的機制，通過ATGL、HSL和單醯甘油脂肪酶（MAGL）的連續作用釋放脂肪酸。脂肪吞噬是最近發現的自噬的選擇性形式，其中部分或全部脂滴被吞噬到自噬體膜內，並與溶酶體融合，通過水解酶降解。

脂滴也是一種多功能細胞器。除脂代謝外，它還參與內質網應激、胰島素抵抗、自噬、線粒體和細胞核功能調控、炎症反應和病毒感染等多種生理病理過程（Lipids Health Dis. 2017; 16: 128.）。

perilipin5調節脂滴和線粒體代謝。引自Yale J Biol Med 2019 Sep; 92(3): 435–452.

很多組織細胞中都有脂滴，但最主要的還是脂肪組織，特別是白色脂肪組織（WAT）。成熟的白色脂肪細胞甚至可以被一個巨大的脂滴所充滿。不過現在看來，這種情況可能是不健康的。

當機體能量平衡改變時，脂肪細胞的代謝改變會導致細胞數量和大小會發生改變，同時整個脂肪組織中的各種基質血管細胞和免疫細胞等都會相應改變，以適應機體新的環境狀況。這一系列事件稱為「脂肪組織重塑」（ adipose tissue remodeling）。

當脂合成增加時，脂肪組織會發生擴張。擴張的具體途徑有兩種，增生（hyperplasia）和肥大（hypertrophy）。前者是脂肪細胞數目的增多，後者則是體積的增大。現在認為，肥大對健康不利，而成年人的肥胖主要是脂肪細胞的肥大。

脂肪細胞的增生與肥大。引自Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Apr 13;7:30.

有報導稱，由於GLUT4轉運缺陷，脂肪細胞肥大會損害胰島素依賴的葡萄糖攝取。肥大的脂肪細胞會形成巨大的單個脂滴，幹擾肌動蛋白的運動，從而影響GLUT4存儲囊泡（GSV）的轉運。這會影響細胞對葡萄糖的攝取，從而加劇了胰島素抵抗並破壞能量代謝（Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Apr 13;7:30.）。

脂肪細胞肥大與胰島素抵抗。引自Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Apr 13;7:30.

相對說來，脂肪細胞增生造成的肥胖個體對胰島素敏感，並且表現出正常的代謝參數，包括血糖和血脂水平，以及血漿炎性標誌物等。這種肥胖的個體被稱為「代謝健康肥胖」（MHO）。在MHO人口的一個常見特徵是免疫細胞的較低數目和相對較小的脂肪細胞。

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