神藥天價,PD-1到底什麼時候能停!

2020-12-05 生物谷

PD-1抗體是個好藥，針對晚期實體瘤可以有20%-40%的有效率，副作用還小，但就是有點貴，很多家庭根本用不起。PD-1抗體一年的價格大概是50萬RMB，PD-L1抗體按照現在的價格一年大概150萬RMB。

順便說一下，不要指望印度人民繼續通過專利優惠政策拯救全世界，他們暫時不可能有PD-1的仿製藥。因為任何抗體藥的仿製就是重新研發的過程。….此處省略一萬字，結論就是印度幾乎做不出來，期待一下國內的PD-1抗體上市或許更靠譜。

在PD-1抗體之前，有一個免疫治療的藥物已經獲得批准，它是CTLA-4抗體Yervoy，也是巨貴無比，副作用還不小，但是只需要注射四次，總共花費大概在60-80萬RMB。抗癌藥定價都是這個套路嗎？一年這麼貴？

為啥CTLA-4抗體只需要用四次而PD-1抗體目前根本沒有停藥標準呢？PD-1抗體用半年可不可以？一直用誰受得了，土豪當然隨意。

這些問題其實都沒有答案，因為PD-1抗體是個新藥，現在還沒有科學的數據幫助我們判斷需要用多久。原因當然也有很多。

藥廠的原因。現在PD-1抗體有幾百個臨床試驗，各大藥廠都在佔山頭搶地盤，誰先拿出來好數據誰就可以說服FDA批准這個適應症。比如BMS和默沙東爭奪肺癌一線用藥，默沙東勝出。何時停藥這種事對藥廠來說並不是迫在眉睫的事情，藥廠的資金和精兵強將都用在爭奪最新適應症上了，這也是好事，這樣我們才能知道到底還有多少腫瘤可以使用PD-1抗體；另外，PD-1抗體的副作用也不大，長時間使用並不太可能造成副作用積累，就是貴點。

不過，隨著臨床數據的積累，會有很多相關的數據幫助大家判斷。紐約大學癌症中心的Jeffrey . Weber 博士說：「有些臨床試驗就發現，一些PD-1抗體有效的患者由於副作用太大不再繼續用藥，效果依然可以維持很久，而且跟那些一直用藥的患者相比，獲益並沒有減少。不過，如果要確切的知道用藥時間，需要科學合理的設計臨床試驗來進行比較。比如把患者分成三組，一組使用半年，一組使用1年，一組使用2年，最後比對這些數據就知道長時間使用是不是真的可以讓患者更多的獲益。不過，這種臨床實驗對藥廠來說一點都不緊迫，他們不想花很多錢做這樣的事情。」

臨床試驗設計的原因。不同PD-1抗體的臨床試驗設計不太一樣，尤其是PD-1抗體的早期臨床試驗。有的臨床設計是PD-1抗體一直打，直到耐藥，這種臨床完全沒有設計停藥時間；有的是一直打，最多可以打兩年。然後FDA就會根據這些大型的臨床設計來批准適應症，也不規定啥時候可以停藥。

跟靶向藥不同，免疫治療藥物不需要一直用藥

Dana-Farber癌症研究中心(這可是全世界很厲害的研究機構)腫瘤免疫治療的主任Patrick Ott博士認為：「 靶向藥的作用機理是藥物本身直接殺死腫瘤細胞，所以一停藥腫瘤細胞就可以捲土重來；免疫治療的藥物是通過調動免疫系統來間接實現對腫瘤細胞的殺傷，一旦教會T細胞如何殺死腫瘤細胞，這些T細胞是可以長期監控並且持續殺死腫瘤細胞的。所以，從這一點來說，PD-1抗體這類藥物不需要長期服用。我們不知道的是：多長時間的用藥可以讓患者的受益最大化，也不知道持續用藥還是停藥一段時間之後再繼續給藥這兩種用藥方案哪種對患者最好。」

上面的這個觀點，咚咚腫顧問陳列平教授也提到過，以下內容摘錄自陳列平教授專訪：

到目前為止，PD-1/PD-L1抗體用藥時間，並沒有一個科學的依據。我們在PD-1/PD-L1抗體的一期臨床試驗的時候，病人只使用了一次PD-1抗體就有很好的效果，而且持續很長時間。我認為，PD-L1/PD-1這種通路有免疫反應導向作用，而不僅僅是簡單的一個負反饋。就好像是一個方向盤一樣，阻斷抗體只要把方向盤轉過來，不僅是消除抑制，還可以把整個免疫反應的方向轉型，使之向著清除腫瘤的方向發展。這一點和靶向治療不同，靶向治療需要一直用藥來阻斷或者幹擾靶點，因為它不能去掉靶點或者改變整個的方向。

為此，科學家們正在開發一套綜合性的評價指標，來確定患者的免疫反應方向是否發生了改變。比如患者用藥前，腫瘤微環境中有很多抑制性的免疫細胞(Treg，MDSC等)和抑制性的免疫調節分子，我們在臨床中發現有些患者在幾次用藥之後這些抑制性的免疫細胞和分子都減少了，患者的免疫反應很可能已經發生了方向性的改變，這時候或許可以停藥。這套綜合評價指標一旦研發成功，就可以用來指導用藥。

藥物療效的無創、動態監測，是目前腫瘤免疫治療研究的重點課題之一；也就說，如何利用簡單的指標，在早期檢測腫瘤微環境中免疫反應的改變，比如利用某些血液指標，來指導我們判斷免疫治療的療效。但PD-1/PD-L1抗體藥物有一個特點：它對全身免疫反應的影響並不大，效果主要體現在對腫瘤周圍微環境的改變上，所以很難從血液中檢測到這種改變。到目前為止，還沒有利用簡單的血液指標，判斷治療效果的成功案例。

到目前為止，依然沒有足夠的數據告訴患者PD-1抗體到底該用多久。科學在發展，我們繼續關注著。

國外的這篇報導訪問了四位美國頂尖腫瘤免疫治療的專家，他們給出的方案也不一致：有的認為PD-1有效的話，患者的狀態會改善，腫瘤會縮小，但是到一定的程度就不再改善了，這樣穩定幾個月可以考慮停藥；有的認為完全不需要停藥，只要患者的經濟可以承擔而且副作用可以耐受，一直用下去。不過，他們都同意應該更多的和患者溝通，一起來根據各種情況決定停藥還是不停藥。

說直白一點：到目前為止，地球上可能還沒有醫生知道啥時候可以停藥，因為沒有足夠的科學數據；我們繼續關注。（生物谷 Bioon.com）

參考：http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2016/vol-17-no-15/testing-the-immune-memory-how-much-antipd1pdl1-therapy-is-enough？p=4

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