新一代測序的成本究竟下降了多少?

2020-11-30 騰訊網

序列生成只是測序流程的一部分，而其他過程（如文庫製備或數據分析）的成本要高得多。為此，科學家正在想法設法降低測序的整體成本。

新一代測序（NGS）帶來了大量的數據，而成本比傳統Sanger測序要低得多，但還是遠遠未到「大甩賣的地步」。序列生成只是測序流程的一部分，而其他過程（如文庫製備或數據分析）的成本要高得多。為此，科學家正在想法設法降低測序的整體成本。

根據美國國家人類基因組研究所的數據，測序100萬個DNA鹼基的成本在斷崖式下降，從2004年的1,000美元，到2011年的0.1美元，再到現在的接近0.01美元。不過，這僅僅是指原始數據，當然還需要處理。

整個測序流程中哪個環節的成本最高，這取決於誰在做。對於測序供應商而言，最大的成本是維持運營並跟上技術更新的步伐。對於用戶而言，羅格斯大學基因組學核心實驗室主任Dibyendu Kumar認為，多個樣本（48個或更多）的文庫製備成本在快速增加。反過來說，如果用戶的樣本較少，則測序成本會更高。

在被問及降低測序成本是否會影響結果時，Kumar給出了肯定的回答，「不過要看哪方面受到影響，是每個樣本的覆蓋度、樣本數量還是重複次數。」賽默飛臨床新一代測序的副總裁Andy Felton也同意他的觀點。「NGS需要實驗和生物信息學兩方面的努力，在任一方面『抄近路』都會影響收到的結果，」他補充說。

數據分析的經濟學

對於人類全基因組測序（WGS）而言，基本的套餐是分析ACMG公布的59種基因中的已知變異。測序專家Shawn C. Baker認為，與其他形式的分析相比，這相對便宜，原因在於「分析僅僅涉及到計算機運行和數據存儲，而確定變異及其潛在影響的前期艱苦工作早已完成」。

若要更加深入地開展WGS分析工作，範圍可能相當廣泛。「一方面，人們可採用正交測序技術來確認實驗結果，比如用PacBio來確認Illumina生成的數據，」Baker談道。「對於某些特發性疾病，基本分析可能未獲得可行動的結果，那麼就需要訓練有素的專業人士來追蹤『臨床意義不明的變異』。光薪水這一項就可能達到10萬美元，」他補充道。

同時，當測序應用於臨床，成本又再次增加。Felton指出病理學實驗室的生物信息學分析成本最高。「這不僅僅是信息學的基本費用，還包括審核變異、審核檢測、註明假陽性或假陰性，以及協調整個過程的人力成本，」他解釋說。

儘管臨床測序的某些方法會提高成本，但一些新興工具有望降低成本。「臨床實驗室有著一定數量的樣本，必須在規定的時間內運行。因此，自動化運行和手動操作時間這些都非常重要，」Felton談道。

作為自動化運行的一個例子，Felton提到了Ion Torrent系統。「通過比如文庫製備等過程的自動化，我們大大減少了測序的手動操作時間。」賽默飛科學家還實現了測序後端過程的自動化，包括自動化的變異檢出並提供在線報告工具。「這些組件都無縫地協同工作，」他說。

整體費用在下調

與此同時，Oxford Nanopore Technologies的科學家也在努力降低平臺和耗材的成本，希望在更多實驗室實現測序。他們通過新技術開闢了一系列新應用。MinION可攜式測序儀便是一個很好的例子。

早在2016年，英國皇家植物園的研究人員Joe Parker就利用MinION測序儀對複雜的真核生物基因組進行了第一次的田野測序，以區分姊妹植物擬南芥（Arabidopsis thaliana）和琴葉擬南芥（A. lyrata）。2017年和2018年，他和同事們又利用相同的平臺開展田野測序，試圖找出Acute Oak Decline的原因，這是一種神秘的疾病，造成英國不少橡樹死亡。

Parker指出，這項技術成本低廉，但能夠實時產生長讀數。「在實驗室中，這意味著我們能夠嘗試一些實驗來證明我們的猜想，而不用冒著浪費數千英鎊的風險，」他說。「在現場或臨床，這意味著我們可以非常快速地尋找清晰的指示信號，有時僅僅需要一小時。」

在需要更高通量的時候，人們可使用Oxford Nanopore Technologies的PromethION測序儀。荷蘭KeyGene公司的NGS科學家Alexander Wittenberg表示：「為了獲得高質量、連續的作物參考基因組，我們已將這種技術用在一系列應用中。」

「將納米孔技術以及KeyGene在植物DNA提取和數據分析上的經驗相結合，我們能以前所未有的方式獲得基因組見解，從而加速植物育種，」他補充說。此外，他提到數據成本的降低「讓我們能夠為小型育種公司提供信息，也能夠更多地關注次要作物（比如覆盆子）。」

如今，市場為研究人員提供了更廣泛的選擇，鼓勵他們開展更多的測序研究。低成本測序也轉化為更多的應用。儘管如此，即使整體費用在不斷下降，但測序的某些部分仍然很昂貴。也許，深入研究DNA仍是一項艱巨的工作。（生物通編譯）

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