生命複雜系統為何抗幹擾?跨學科研究揭示多層生物分子網絡魯棒性

2020-12-05 集智俱樂部

導語

我們細胞的生物功能在分子層次上是由基因、蛋白質、代謝物及其相互作用決定的,若某些分子功能受損,這對細胞內生物功能影響有多大呢?為了回答這個問題,今天給大家介紹華中科技大學人工智慧與自動化學院劉雪明等發表在 Nature Communications 上的一篇文章。作者構建了人體多層生物分子網絡模型並提出了一個框架來理解基因、蛋白質和代謝物之間的相互作用如何決定一個異質生物網絡的魯棒性。

論文題目:

Xueming Liu, Enrico Maiorino, Arda Halu, et al., Robustness and lethality in multilayer biological molecular networks. Nature Communications, 11(6043), 2020.

論文地址:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19841-3


魯棒性定義為系統在外界擾動或內在噪聲存在的情況下仍保持自身功能的能力,來量化擾動在生物系統中的影響,這對大多數生物體的生存至關重要。在從細胞到生物體的所有尺度的生物系統中,分析分子網絡在擾動下的魯棒性已成為揭示分子水平上疾病機制的有效工具。

以往的相關研究大多集中在孤立的分子網絡上,如基因調控網絡、蛋白質相互作用網絡和代謝網絡等。然而據生物體內的「中心法則」可知,不同生物分子之間聯繫緊密,共同決定著細胞的功能,如基因編碼蛋白質,蛋白質調控基因的調控並參與代謝反應。分子網絡不是獨立的,過程可以同時跨越多個分子層,產生複雜的模式,當網絡被單獨分析時,很難發現。

而在當前的多層網絡工作中,存在以下三個問題:(1)整合人類分子網絡異構數據源的綜合框架仍然缺乏;(2)缺乏關於基因擾動如何傳播和影響細胞及其成分下遊功能的一般模型;(3)大多數以前的理論框架對它們的應用性設定和處理相同類型的網絡是不可知的,它們要麼都是無向的,要麼都是定向的。

如何整合多源數據並構建一個更能反應細胞內分子機制的多層生物分子網絡模型並揭示其內在魯棒機制是一個亟待解決的關鍵問題。

針對這些問題,華中科技大學人工智慧與自動化學院劉雪明課題組、哈佛醫學院Joseph Loscalzo團隊和倫斯勒理工學院高建喜課題組合作發表的一篇文章裡構建了人體多層生物分子網絡模型,根據分子間的影響關係提出了魯棒性分析框架,並發現人體多層生物分子網絡模型比隨機模型更魯棒。


如何將基因、蛋白質、代謝物三者結合?

1. 分別構建基因調控網絡、蛋白質相互作用網絡、代謝網絡。

2. 將基因調控網絡中的基因與蛋白質相互作用網絡中的蛋白質連接(根據基因與蛋白質的編碼關係),從而在基因調控網絡和蛋白質相互作用網絡之間產生了雙向的層間連接。

3. 通過挖掘資料庫中大量代謝物與蛋白質的關係實現了蛋白質相互作用網絡與代謝網絡之間的互連,從而構建了三層有聯繫的異構網絡。


如何模擬生物網絡的魯棒性?

為了模擬多層生物網絡的功能和魯棒性,首先需要定義一種模擬網絡中擾動影響的級聯失效機制。從分子角度來看,級聯反應對應於一個過程,即一些受幹擾的轉錄因子失去了調節其目標的能力,導致一些基因在調控網絡中處於不受調控的狀態,最終影響它們在蛋白質相互作用網絡中編碼的蛋白質的表達。而這些蛋白質表達的改變反過來影響對基因的調控,並使得某些新陳代謝反應受影響。

圖1. 多層生物分子網絡模型中的級聯失效過程

層間相互作用對模型魯棒性帶來什麼影響?

在耦合的基因調控網絡與蛋白質相互作用網絡模型中,根據敲除基因調控網絡中某基因對蛋白質相互作用網絡魯棒性的影響,定義了該基因的影響力分數。通過與孤立的蛋白質相互作用網絡對比,耦合模型中的富集性更高,表明影響力分數在識別參與關鍵細胞過程的基因方面具有更高的敏感性。並且通過基因富集性分析發現,影響力分數更大的基因在關鍵基因和癌症基因中富集,解釋了模型魯棒性與生物功能之間的聯繫。

圖2. 耦合(紅色)和非耦合(藍色)的平均精度-回收(PR)曲線影響必需基因A和癌症B基因的優先排序分數

哪些基因失控對代謝的破壞更大?

在多層生物分子網絡模型中,敲除基因調控網絡中的基因會影響到蛋白質相互作用網絡,從而進一步影響代謝網絡。通過評估敲除基因調控網絡中基因對代謝層魯棒性的影響,發現移除基因層中代謝疾病相關基因會對代謝層的魯棒性造成更大的破壞。並且通過與度保留的隨機刪除實驗對比,驗證了該結果的統計有效性。

圖3. 針對與血脂異常相關的基因(紅)比隨機攻擊(藍)對代謝網絡造成更大的破壞

真實的生物網絡真的脆弱嗎?

現有生物是由漫長的進化而來,那麼我們的生物網絡是否比隨機的生物網絡更加魯棒呢?為了確定真實生物分子網絡的魯棒性程度,考慮多種版本的隨機模型:(1)層內隨機模型,即隨機化過程發生在基因調控層、蛋白質相互作用層或代謝層內;(2)層間隨機模型,基因-蛋白質或蛋白質-代謝物被隨機重新連接。結果發現真實網絡模型比隨機模型具有更強的魯棒性。

圖4. 比較真實生物多層網絡(填充符號)和隨機模型(未填充符號)的魯棒性

簡化的理論解析框架

模擬大規模生物分子網絡中基因失效的過程往往複雜且耗時,作者根據生成函數和滲流理論提出了一個解析框架。通過對裡面公式的數值計算,可快速有效預測大規模生物分子網絡中的級聯失效過程和最終的魯棒性大小。該預測結果與仿真實驗結果一致,驗證了該框架的有效性。

圖5. 去除1-p節點後多層分子網絡中的最終功能節點大小。實線表示理論預測,坐標點表示實際數據

總 結

作者提出了一個包含調節蛋白質和代謝相互作用的多層分子網絡的極簡模型,並為分析系統的魯棒性建立了一個理論框架。設計了一個模擬的擾動過程來表徵每個基因對整個系統的魯棒性的貢獻,發現有影響的基因在基本基因和癌症基因中豐富。預示了代謝層在代謝疾病相關的基因受到幹擾時更容易受到影響。此外,發現實際網絡比預期的魯棒性更強。最後,從層內和層間的度分布出發,分析推導出多層生物網絡的魯棒性。這些結果可幫助理解遺傳擾動後細胞內動力演化過程,驗證了在複雜生物系統模型中包括相互作用的不同層次之間的耦合的重要性。


閆賢 | 作者鄧一雪 | 編輯

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